結(jié)晶方法一般分為溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、升華和沉淀四大類，相關(guān)的理論分析和實(shí)驗(yàn)方法的開發(fā)一直處于不斷的發(fā)展之中[1]。李剛等在研究那格列奈的S、X2兩種新晶型的溶解度過(guò)程中，就新發(fā)現(xiàn)了一種無(wú)定型[2]。王靜康等在對(duì)頭孢曲松鈉結(jié)晶工藝進(jìn)行總結(jié)[3]的基礎(chǔ)上，應(yīng)用能量最小化法確定了頭孢曲松鈉的晶體結(jié)構(gòu)并預(yù)測(cè)了其晶習(xí)[4]；以X 射線粉末衍射數(shù)據(jù)為參考，預(yù)測(cè)了鹽酸帕羅西汀的A晶型結(jié)構(gòu)[5]；采用模擬計(jì)算方法解釋了L-絲氨酸在水溶液中的假多晶型行為[6]。但是推理與模擬目前仍難保證獲得多晶型的亞穩(wěn)態(tài)或熱力學(xué)最穩(wěn)定形式，比較現(xiàn)實(shí)的做法是理論與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，尋找化合物在一定條件下可能存在的所有晶型。

常見的多晶型藥物制備方法是溶液結(jié)晶[7-9]，如張國(guó)宏等通過(guò)乙醇和丙酮回流，發(fā)現(xiàn)了鹽酸阿替卡因的晶型II[10]，季華等用反溶劑重結(jié)晶法，選擇二甲基亞砜加乙醇，或者丙酮加乙醇作為共溶劑，通過(guò)調(diào)節(jié)乙醇量來(lái)制備粒度均一、分散性好的比卡魯胺I型晶體[11]。王浦海等報(bào)道了吉美拉西的兩種新晶型，一種是用氫氧化鈉溶液在冰浴下滴加鹽酸，另一種則是無(wú)水乙醇，或者甲醇、丙酮、乙酸乙酯重結(jié)晶[12]。

除了這些常規(guī)方法，近來(lái)又涌現(xiàn)出很多新方法。如高通量篩選法、毛細(xì)管生成法，是在原有結(jié)晶技術(shù)的基礎(chǔ)上有所改善。激光誘導(dǎo)成核、單晶表面異相成核以及聚合物異相成核方法等，則通過(guò)影響和參與成核作用來(lái)產(chǎn)生新晶型。此外，超臨界流體法以及無(wú)溶劑結(jié)晶法等也提供了新的手段。超臨界流體法通過(guò)調(diào)整溫度、壓力以及溶劑，增強(qiáng)分子擴(kuò)散，構(gòu)成新晶型產(chǎn)生的特殊環(huán)境[13]。無(wú)溶劑方法通過(guò)研磨、混合來(lái)制備多組分晶體和非晶，如通過(guò)研磨可得到有強(qiáng)烈氫鍵作用的3, 5-二硝基苯甲酸和4-氨基苯甲酸的共晶[14]。

因此結(jié)晶是一門半科學(xué)、半藝術(shù)的學(xué)科[15]，而高通量篩選、毛細(xì)管、激光誘導(dǎo)、異相成核、超臨界流體以及無(wú)溶劑結(jié)晶等非常規(guī)手段，將與常規(guī)方法和理論研究一起，共同促進(jìn)藥物晶型研究的發(fā)展。

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