四氮唑是一類重要的合成化合物由于它們在科學(xué)的各個領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。在藥物化學(xué)里，5位取代的四氮唑環(huán)和1,5二取代的四氮唑環(huán)分別作為羧酸和順式酰胺的生物電子等排體被使用。

到目前為止，使用各種底物合成四氮唑的許多方法被報道出來。從酰胺為起始原料，通過Mitsunobu反應(yīng)與疊氮親核試劑。這些方法有很多缺點使用有毒和易爆試劑，例如NaN3和TMSN3。DPPA和P-NO2DPPA是不易爆的疊氮試劑與其他疊氮試劑（疊氮鈉，疊氮酸，磺酰疊氮）相比。疊氮的穩(wěn)定性由于通過與磷原子共軛。最近，我們已經(jīng)報道使用DPPA通過醛肟和酮肟合成四氮唑。盡管報道出來，DPPA被作為親核試劑使用在Mitsunobu反應(yīng)的條件下，它需要過量的DPPA,PPh3和偶氮二甲酸酯。這種方法不適合大位阻的底物（叔丁基酰胺）。所以我們報道了方便有簡潔的合成四氮唑的方法。在芳香堿的存在下使用DPPA和P-NO2DPPA通過各種酰胺。

最初，我們測試是否利用DPPA或P-NO2DPPA從酰胺合成四氮唑，利用乙酰苯胺作為模板反應(yīng)底物，各種堿（TEA，DBU，NaH)被測試在DPPA的存在下并沒有發(fā)現(xiàn)想要的四氮唑生成。發(fā)現(xiàn)使用親核催化劑DMAP用甲苯作溶劑而不是DMF做溶劑得到四氮唑。我們發(fā)現(xiàn)使用吡啶既做堿又做溶劑可以高產(chǎn)率的得到四氮唑。減少DPPA 的用量或者降低反應(yīng)溫度都會降低反應(yīng)產(chǎn)率。當使用10當量的吡啶用甲苯或者DMF做溶劑，產(chǎn)率大幅度降低，但是吡啶可以做反應(yīng)溶劑。使用P-NO2DPPA相對DPPA來說在較低的反應(yīng)溫度高產(chǎn)率得到產(chǎn)物。然而添加DMAP使用P-NO2DPPA產(chǎn)率會降低是由于發(fā)生疊氮離子SNAr類型的副反應(yīng)導(dǎo)致的。發(fā)現(xiàn)使用DPPA或P-NO2DPPA在吡啶回流的溫度下反應(yīng)可以高產(chǎn)率得到產(chǎn)物，適用于產(chǎn)物克級規(guī)模的合成。

隨后，我們羰基一側(cè)較大取代基的N-甲基苯甲酰胺為底物進行測試，用吡啶做堿使用DPPA并沒有高產(chǎn)率的得到產(chǎn)物，換成P-NO2DPPA可以高產(chǎn)率得到產(chǎn)物，當換成沸點比吡啶高的4-甲基吡啶提高了產(chǎn)率。然而使用P-NO2DPPA，用4-甲基吡啶做溶劑產(chǎn)率降低是由于在這個溫度下P-NO2DPPA會分解。通過這些結(jié)果表明使用4-甲基吡啶做溶劑，疊氮試劑P-NO2DPPA對于這個反應(yīng)是必須的對于羰基一側(cè)有較大取代基的底物。

根據(jù)前面優(yōu)化的條件，使用不同的酰胺對底物的適用范圍進行了篩選給出了中等到高產(chǎn)率。丙酰胺在吡啶中產(chǎn)率降低，改用4-甲基吡啶做溶劑提高了產(chǎn)率。小位阻的氮甲基苯酰胺用吡啶做溶劑給出了高產(chǎn)率。雖然大位阻的苯乙基酰胺吡啶做溶劑產(chǎn)率降低換成4-甲基吡啶做溶劑產(chǎn)率會提高。苯甲酰胺類給出了微量的產(chǎn)物在吡啶中，換成4-甲基吡啶做溶劑得到比較好的產(chǎn)率是由必要的。當換成P-NO2DPPA產(chǎn)物的產(chǎn)率可以提高；苯甲酰胺類脂肪酰胺也給出了高產(chǎn)率；甚至大位阻的酰胺也給出了高產(chǎn)率的四氮唑產(chǎn)物；內(nèi)酰胺也給出了出色的產(chǎn)率。

接下來，我們把最優(yōu)條件擴展到伯酰胺，DPPA和4-甲基吡啶聯(lián)用給出了高產(chǎn)率。

我們提出了可能的反應(yīng)機理如schemem 2 所示，最初吡啶起著親核催化劑的作用為了活化DPPA，酰胺互變?yōu)閬啺彼�，亞氨酸的氧原子進攻活化的DPPA生成咪酯的中間體，隨后通過磷酸酯消除產(chǎn)生腈鎓離子，接著進攻疊氮陰離子和同時環(huán)化生成四氮唑。

總之，我們開發(fā)了一種合成四氮唑新方法，從酰胺開始使用DPPA或P-NO2DPPA。各種酰胺容易單步轉(zhuǎn)換成四氮唑。這種方法的優(yōu)點是反應(yīng)簡單化和避免使用有毒和易爆的試劑從而增加了反應(yīng)的安全性。

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