使用MolAICal計(jì)算分子合成可行性預(yù)測(cè)、類藥五原則和PAINS的教程


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1. 簡(jiǎn)介
在本教程中，我們將介紹藥物合成可行性預(yù)測(cè)，Lipinski's rule of five（里賓斯基五規(guī)則）和PAINS的計(jì)算方法。藥物可合成性（SA）可用于預(yù)測(cè)化合物的合成難度。里賓斯基五規(guī)則也被稱為類藥五原則（RO5），是一種用來(lái)估計(jì)類藥性或評(píng)估一種化合物是否具有藥理或生物活性的法則。PAINS全稱是Pan Assay Interference Compounds，指對(duì)大多數(shù)測(cè)試有干擾的化合物，PAINS大致分為兩類：對(duì)第一類來(lái)說(shuō)，化合物在測(cè)試濃度下在溶液中形成膠體，蛋白被包裹在膠體中，底物因此無(wú)法接近酶的活性中心，因此這些化合物屬于假陽(yáng)性化合物；對(duì)于第二類來(lái)說(shuō)，這些化合物的活性基團(tuán)可以與蛋白受體形成共價(jià)作用，進(jìn)而導(dǎo)致受體受到抑制，但這種抑制很難逆轉(zhuǎn)，同時(shí)這些具有PAINS性質(zhì)的配體可以與大多數(shù)靶點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)，缺乏特異性。如果藥物相關(guān)文章要投稿到Journal of Medicinal Chemistry等雜志，它們可能要求PAINS的計(jì)算，此時(shí)，可以使用MolAICal來(lái)計(jì)算PAINS。

2. 材料和工具
2.1. 軟件需求
MolAICal: https://molaical.github.io
2.2. 示例文件
所有需要的教程文件可以從以下鏈接下載
https://github.com/MolAICal/tutorials/tree/master/009-SA_Ro5_Pains

3. 步驟
3.1. 可合成性（SA）預(yù)測(cè)計(jì)算
你可以通過(guò)分子的SMILES序列計(jì)算SA，使用如下命令：

CODE:

#> molaical.exe -tool sa -i "FC(F)(F)c1cc(ccc1)N5CCN(CCc2nnc3[C@H]4CCC[C@H]4Cn23)CC5"

或者你可以在一個(gè)包含許多SMILES序列的文件中計(jì)算配體的SA

CODE:

#> cd “009-SA_Ro5_Pains/SA”
#> molaical.exe -tool sa -i SmilTest.smi

注意：化合物SA的值越大，表明該化合物越易于合成。

3.2. 類藥五原則計(jì)算
單個(gè)配體的RO5計(jì)算如下

CODE:

#> cd “009-SA_Ro5_Pains/ro5”
#> molaical.exe -tool ruleoffive -f mol2 -n zinc_1879871.mol2

如果要計(jì)算多個(gè)配體的Lipinski's rule of five，可以按以下步驟進(jìn)行：
1. 在Linux的控制臺(tái)中使用命令 “l(fā)s > mol2List.dat”，或在Windows的DOS控制臺(tái)中使用命令“dir /b > mol2List.dat”。打開(kāi)生成的文件“mol2List.dat”并且刪除所有無(wú)用的字符。確保文件“mol2List.dat” 只包含配體的名稱。
2. 執(zhí)行如下命令：

CODE:

#> molaical.exe -tool ruleoffive -f mol2list -i mol2List.dat -o result.dat

將會(huì)生成名為“result.dat”的文件，其中包含大量的RO5值。關(guān)于RO5的更多細(xì)節(jié)，請(qǐng)參閱MolAICal手冊(cè)。

3.3. PAINS計(jì)算
具有SMILES或mol2格式的單個(gè)配體可計(jì)算如下：

CODE:

#> cd “009-SA_Ro5_Pains/pains”
#> molaical.exe -tool pains -f smi -n "c1ccccc1N=Nc1ccccc1"
#> molaical.exe -tool pains -f mol2 -n ZINC00154323.mol2

如果你想要計(jì)算多個(gè)配體的PAINS，可以執(zhí)行以下步驟：
對(duì)于SMILES格式：

CODE:

#> molaical.exe -tool pains -f smilist -i painsTest.txt -o smiResult.txt

對(duì)于Mol2格式：
#> cd “009-SA_Ro5_Pains/pains/mol”

1. 在Linux控制窗口使用命令“l(fā)s > mol2List.dat”，或者在Windows的DOS窗口使用命令“dir /b > mol2List.dat”。打開(kāi)生成的文件“mol2List.dat”并且刪除所有無(wú)用的字符。確保文件“mol2List.dat”中只包含配體的名稱。

2. 執(zhí)行如下命令：

CODE:

#> molaical.exe -tool pains -f mol2list -i mol2List.dat -o mol2Result.txt

將會(huì)生成名為“mol2Result.txt”的文件，其中包括所有配體的PAINS信息。

注意：建議使用SMILES格式進(jìn)行PAINS的計(jì)算。 返回小木蟲(chóng)查看更多