心血管疾病藥物 | 替格瑞洛到底有多少種晶型？

最近，阿斯利康在中國提交的替格瑞洛分散片上市申請進入“在審批”階段，通過后將在國內(nèi)上市。阿斯利康開發(fā)了常釋片劑、口崩片和分散片3種劑型，這3種劑型均已在歐盟獲批上市， 而國內(nèi)市場則僅有常釋片劑獲批（2012年11月，商品名倍林達）。
原研藥從2012年11月22日被CFDA批準進入我國市場，其銷售額一直呈直線上升式，引得我國許多藥企爭相進行其仿制藥的開發(fā)。由于其優(yōu)秀的療效，替格瑞洛已于2017年被納入國家醫(yī)保藥品名錄，市場需求依舊很大。

治療疾�。禾娓袢鹇迨且环N新型抗血栓藥物，主要適用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）的治療，降低ACS患者或有心肌梗塞（MI）病史患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率。替格瑞洛不需要經(jīng)過肝臟代謝激活，具有更快速、更強效抑制血小板的特點，是一種直接作用、可逆結(jié)合的P2Y12血小板抑制劑。

ACS是一種常見的嚴重的心血管疾病，我國每年新發(fā)心肌梗死50萬例，現(xiàn)患人數(shù)約200萬。ACS患者常常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。
對于復(fù)雜冠心病患者實施替格瑞洛片治療，用藥安全性較高（需排除相關(guān)禁忌證患者），能夠改善患者紅細胞攝氧量，復(fù)原心臟功能。目前，替格瑞洛已被多個國際治療指南推薦成為ACS患者的首選或一線抗血小板藥物，具有很高的臨床應(yīng)用價值和良好的市場前景。

市場情況：替格瑞洛是阿斯利康的重磅品種之一，2019年全球銷售額為15.81億美元。與很多原研藥類似，替格瑞洛國內(nèi)市場份額一枝獨秀，2018年，原研廠家阿斯利康在國內(nèi)市場占有率接近百分之百。
在國內(nèi)，抗血栓藥物市場潛力巨大，心血管疾病的發(fā)病率高，死亡率高，復(fù)發(fā)率也高，已成為困擾我國居民的首要疾病之一，如今抗血栓藥物市場已成為全球藥物開發(fā)的熱門領(lǐng)域之一。

替格瑞洛藥物原研晶型
針對替格瑞洛的晶型研究，各大企業(yè)已經(jīng)開始布局。眾所周知，許多化合物可以以多晶型的形式存在，不同晶型的溶解度、穩(wěn)定性、熔點、密度等理化性質(zhì)有很大差異。替格瑞洛（Ticagrelor）由英國阿斯利康公司（AstraZeneca）原研，最早的晶型專利在2000年于英國專利GB0013407D0報道，隨后在世界范圍內(nèi)公開，其同族專利包括世界專利WO2001092262A1，美國專利US20030181469A1，歐洲專利EP1493745B1和中國專利CN1817883B等。原研專利公開了四個無水晶型（I、II、III、IV）及無定形。
圖：多晶型I,II,III和IV以及α形態(tài)的DSC圖譜

其中晶型II穩(wěn)定性較好，也是原研廠商上市所用晶型。但與此同時，晶型II也存在著各種各樣的問題，如
（1）結(jié)晶溶劑為氯仿，毒性大，不利于工業(yè)生產(chǎn)和環(huán)保
（2）結(jié)晶顆粒不均勻，存在大顆粒；
（3）雜質(zhì)個數(shù)較多，雜質(zhì)總量較高；
（4）溶解度低，僅為16μg/ml。


為了改善或解決原研藥晶型II的這些問題，科研人員從藥物多晶型角度出發(fā)，開發(fā)了許多更具有優(yōu)勢的晶型。通過不同的晶型制備方法（蒸發(fā)、噴霧干燥、溶劑結(jié)晶、壓縮、凍干、超臨界）得到該API的多種新晶型。
我們對替格瑞洛的現(xiàn)有藥物晶型進行了簡單的整理調(diào)研，方便制藥行業(yè)的專業(yè)人員在藥物晶型研究方面進行參考。根據(jù)已有文獻專利的報告，替格瑞洛發(fā)現(xiàn)了其他更具優(yōu)勢的晶型，實例包括
（1）CN104341423A專利報道的一水合物，溶解度提高。專利顯示替格瑞洛一水合物晶型在常溫下放置3個月晶型的XRD圖譜沒有發(fā)生改變，存放穩(wěn)定性較好。且水溶性優(yōu)于已報導(dǎo)的無水晶型。
（2）CN104710425A專利報道的新晶型，粒徑小且均勻，外觀蓬松，黏度很小，可不經(jīng)粉碎直接用于制劑制備，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；
（3）CN104193747A專利報道的能夠直接從溶劑中析出替格瑞洛無定形，工藝穩(wěn)定可控，且制備達到的替格瑞洛無定形穩(wěn)定性好，在40℃，相對濕度RH90%±5%條件下放置30天未轉(zhuǎn)變成其他固體形態(tài)；
（4）CN105669673A專利報道的新晶型，純度高，最大雜質(zhì)小于千分之一；
（5）CN106478636A專利報道的新晶型，具有更好的溶解度和穩(wěn)定性等等。

目前已知的替格瑞洛晶型已達近20種且均具有其獨特的優(yōu)勢，通過對新晶型的專利保護，可以幫助企業(yè)更快的搶占市場。一個藥物分子可能存在幾種甚至幾十種不同的晶型，隨著對于該藥物晶型研究的深入，越來越多具有獨特理化性質(zhì)的晶型將被發(fā)現(xiàn)。藥物晶型研究可以幫助從業(yè)人員優(yōu)中選優(yōu)，選擇最具有優(yōu)勢的晶型進行開發(fā)，有助于藥物穩(wěn)定性、質(zhì)量均一性及生物利用度的提高，也有助于降低藥物不良反應(yīng)、減小毒副作用等等。
   
引用專利文獻：
[1]Sharmarke MOHAMED, Ludmila Hejtmankova, Ludek Ridvan,等. NOVEL PHARMACEUTICAL SOLID FORMS OF (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4DIFLUOROPHENYL)CYCLOPROPYLAMINO]-5-(PROPYLTHIO)-3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDIN-3YL]-5-(2-HYDROXYETHOXY)CYCLOPENTANE-L,2-DIOL: WO 2014.
[2]CN104341423A
[3]CN104710425A
[4]CN104193747A
[5]CN105669673A
[6]CN106478636A

——轉(zhuǎn)載
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