用途
使用ucsf dock 6.9程序進(jìn)行分子對(duì)接計(jì)算，研究蛋白/核酸/多肽與有機(jī)小分子的結(jié)合模式與相互作用。

預(yù)備知識(shí)

分子對(duì)接的算法流程

1.將配體放置在受體口袋中，搜索/調(diào)整配體構(gòu)象，獲得可能的結(jié)合構(gòu)象；
2.對(duì)每種結(jié)合構(gòu)象進(jìn)行打分評(píng)估，篩得若干最佳打分構(gòu)象，稱為姿勢(shì)（pose）或模式（mode）。

定義口袋

該步驟的目的是告知程序在受體中哪個(gè)區(qū)域進(jìn)行分子對(duì)接。

大致流程是：
1. 使用小球填充受體表面的空腔；
2. 指定位點(diǎn)，并選擇位點(diǎn)附近某范圍內(nèi)的小球；
3. 設(shè)置盒子將小球包裹住，在盒子內(nèi)生成能量格點(diǎn)（grid）；
4. 配體分子將沿著小球擺放，并在此盒子內(nèi)計(jì)算格點(diǎn)打分（grid score）。

計(jì)算模式

本方案提供5種計(jì)算模式：

柔性配體對(duì)接
這是最主要、最常用的功能，對(duì)應(yīng)的是上述分子對(duì)接算法流程中的兩個(gè)環(huán)節(jié)。

固定錨點(diǎn)對(duì)接
如果配體分子已經(jīng)在口袋中，想搜索更好的結(jié)合取向，可用這種模式。

剛性配體對(duì)接
配體自身保持剛性，經(jīng)平移、旋轉(zhuǎn)，在口袋內(nèi)尋找合適的結(jié)合取向。
該模式僅適用于特殊情況，例如：希望配體保持某種特殊的構(gòu)象。

原位優(yōu)化
當(dāng)配體分子（的坐標(biāo)）已在口袋中，使用該模式可在受體存在的情況下，優(yōu)化配體的構(gòu)象并獲得打分。
常用于優(yōu)化晶體結(jié)構(gòu)中的配體、手動(dòng)對(duì)接或其他軟件對(duì)接的結(jié)果、研究局部化學(xué)修飾對(duì)配體結(jié)合的影響。

打分評(píng)價(jià)
當(dāng)配體分子（的坐標(biāo)）已通過(guò)某種方式位于口袋，使用該模式對(duì)其結(jié)合構(gòu)象進(jìn)行打分評(píng)價(jià)。
常用于比較不同軟件的對(duì)接結(jié)果、評(píng)價(jià)某種結(jié)合構(gòu)象的優(yōu)劣。

對(duì)接打分

dock 6.9的對(duì)接打分是grid score，該值越小表示結(jié)合力越強(qiáng)，grid_vdw和grid_es分別為范德華力（可理解為非極性作用）貢獻(xiàn)和靜電力（可理解為極性作用）貢獻(xiàn)，internal energy是指受體-配體之間的排斥力。

另外，有以下經(jīng)驗(yàn)法則（rule of thumb）：

grid score > -40 kcal/mol，結(jié)合力較差；
-70 kcal/mol < grid score <= -40 kcal/mol，結(jié)合力中等；
grid score <= -70 kcal/mol結(jié)合力較強(qiáng)。

注意：上述法則并非絕對(duì)，應(yīng)以實(shí)驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。

入口
平臺(tái)地址：https://cloud.yinfotek.com

功能入口：平臺(tái)左側(cè)菜單欄【計(jì)算方案】->【大方案】->【分子對(duì)接】->【蛋白/核酸/多肽-小分子對(duì)接 dock 6.9】

步驟
配置任務(wù)
1.上傳受體和配體文件

注意：兩者須事先處理，可參考《處理pdb結(jié)構(gòu)》和《準(zhǔn)備化合物結(jié)構(gòu)》教程。

2.定義對(duì)接口袋，有2種方式：

上傳文件

上傳一個(gè)分子坐標(biāo)文件，以指定盒子中心。
例如：晶體結(jié)構(gòu)中的共晶配體、軟件預(yù)測(cè)的口袋位點(diǎn)文件。

選擇殘基

選擇受體中已知的關(guān)鍵殘基。
例如：從文獻(xiàn)或?qū)嶒?yàn)中獲知的有關(guān)鍵作用的氨基酸。

3.點(diǎn)擊【顯示盒子】；


4.觀察視圖中的盒子

盒子是否足夠大，能否把口袋完全包裹住，能否完全容納配體分子？若否，調(diào)整口袋范圍或盒子邊緣，點(diǎn)擊【顯示盒子】或重新執(zhí)行上一步。


5.選擇【計(jì)算模式】及設(shè)置其他參數(shù)；

6.點(diǎn)擊【提交】，選擇支付方式后，點(diǎn)擊【確認(rèn)】。


分析結(jié)果
計(jì)算完畢后，從【我的項(xiàng)目】->【項(xiàng)目列表】->【項(xiàng)目詳情】找到任務(wù)，點(diǎn)擊【查看】，進(jìn)入分析頁(yè)面。

1.查看打分

查看打分列表，了解各個(gè)構(gòu)象的打分分布，比較各化合物的打分差異，注意范德華力和靜電力是否有顯著特點(diǎn)。

grid_vdw（負(fù)數(shù)）數(shù)值較小時(shí)，通常意味著具有較多疏水作用。一個(gè)單位的grid_es通常對(duì)應(yīng)著一個(gè)極性作用（例如：鹽橋、氫鍵、π-陽(yáng)離子相互作用），鹽橋、氫鍵較多時(shí)有利于固定配體結(jié)合取向。


2.分析相互作用

通過(guò)視圖分析受體-配體間相互作用，挑選符合預(yù)期、能夠解釋問(wèn)題的結(jié)合模式。通過(guò)控制面板調(diào)整顯示樣式，點(diǎn)擊【截圖】下載高清圖片。

必要時(shí)，可隱藏殘基標(biāo)簽，使用photoshop等工具修飾圖片、添加標(biāo)簽。


3.提取構(gòu)象

選擇你要提取的化合物構(gòu)象，填寫(xiě)輸出文件名，點(diǎn)擊【提取】。該功能主要用于提取對(duì)接結(jié)果用于其他分析。


4.合成復(fù)合物

步驟同提取構(gòu)象。該功能主要用于生成受體與對(duì)接結(jié)果的復(fù)合物，用于其他分析。



5.文件列表

從這里可以下載所有計(jì)算文件。
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