藥品的“有條件批準(zhǔn)”，仍問(wèn)題多多

中國(guó)效仿歐美，也開(kāi)始正式實(shí)行藥品的“附條件批準(zhǔn)”（亦稱(chēng)“有條件批準(zhǔn)”）。但此種宣稱(chēng)能讓危、重癥患者盡早用上救命藥的制度，似乎并非看上去那么貼心 ……

它山之石，可以攻玉？

一種新藥在獲批上市之前，一般要經(jīng)歷短則數(shù)月、長(zhǎng)則數(shù)年的I、II、III期臨床試驗(yàn)。完成I、II、III期臨床試驗(yàn)之后，廠家要提交相應(yīng)的試驗(yàn)資料到監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以謀求上市許可。這種制度設(shè)計(jì)，確保一種藥物大范圍用于人體之前，通過(guò)了臨床療效和安全性的嚴(yán)格考察，但它常常使得某些危、重癥患者在望眼欲穿中等不到藥物獲批上市即已離世，喪失了治療機(jī)會(huì)。


鑒于此，美國(guó)于1992年發(fā)布關(guān)于藥物“加速批準(zhǔn)”（Accelerated Approval）的法規(guī)，歐盟則于2006年建立有關(guān)藥物“有條件上市許可”（Conditional Marketing Authorization）的制度（為行文方便，以下統(tǒng)稱(chēng)為“有條件批準(zhǔn)”）。這兩種制度均規(guī)定，如果一種藥物是用于危、重且尚無(wú)有效治療手段的疾病， 則該藥物的審評(píng)審批可以基于比較初步的臨床試驗(yàn)資料，而不必等到常規(guī)的I、II、III期臨床試驗(yàn)全部完成。這旨在讓一些危、重癥患者能盡早用到可能的救命藥。


但“有條件批準(zhǔn)”意味著相關(guān)藥物的臨床療效和安全性尚未得到充分驗(yàn)證，所以廠家還會(huì)被要求，“有條件批準(zhǔn)”的藥物獲批上市以后，要繼續(xù)完成上市后臨床試驗(yàn)（post-marketing clinical trial），并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提交這些臨床試驗(yàn)的相關(guān)資料，以便監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠適時(shí)判定，是最終撤銷(xiāo)這種“有條件批準(zhǔn)”，還是將其轉(zhuǎn)正為完全批準(zhǔn)（Complete Approval）。


這種監(jiān)管“創(chuàng)新”雖然贏得了產(chǎn)業(yè)界和一些患者群體的贊譽(yù)，但近些年也受到一些批評(píng)。有歐美學(xué)者就指出，“有條件批準(zhǔn)”的藥物，獲批時(shí)采用的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)，往往說(shuō)服力不夠。比如一些抗癌藥物獲得“有條件批準(zhǔn)”時(shí)，采用的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)是無(wú)進(jìn)展生存期（Progression Free Survival，PFS，簡(jiǎn)言之，就是患者接受治療后腫瘤保持不進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的時(shí)長(zhǎng)），而不是總生存期(Overall Survival，簡(jiǎn)言之，就是患者開(kāi)始接受治療至患者死亡的時(shí)長(zhǎng)）。舉例來(lái)說(shuō)，如果兩名患者分別接受某種新型藥物與常規(guī)藥物治療，接受新藥者的腫瘤一直保持大小不變甚至有所縮小，直到用藥第100天以后腫瘤開(kāi)始加速生長(zhǎng)并在第200天時(shí)導(dǎo)致患者死亡（原因可能是腫瘤產(chǎn)生了耐藥性，或新藥的副作用太過(guò)嚴(yán)重），而接受常規(guī)治療者的腫瘤一直緩慢長(zhǎng)大，并也在用藥第200天時(shí)導(dǎo)致患者死亡。那么如果在用藥第100天時(shí)來(lái)分析這2名患者的數(shù)據(jù)，就會(huì)顯得新藥比常規(guī)藥物要好很多，而其實(shí)，患者都會(huì)在200天時(shí)死亡。而患者甘愿冒著一定風(fēng)險(xiǎn)、支付著昂貴的價(jià)格，使用這些臨床療效和安全性尚未得到充分證明的新型藥物，其最根本的心理預(yù)期就是希望能延長(zhǎng)生存期，而不是這前100天的空歡喜。


此外，這些藥物上市以后，有些廠家會(huì)有意或無(wú)意地拖延提交監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的上市后臨床試驗(yàn)資料，使得這些“有條件批準(zhǔn)”長(zhǎng)期既得不到轉(zhuǎn)正又得不到撤銷(xiāo)而繼續(xù)留在市場(chǎng)上。這些藥物通常都價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期使用這些臨床療效和安全性沒(méi)有得到充分證明的藥物，對(duì)醫(yī)療資源的巨大消耗（無(wú)論是由個(gè)人還是社會(huì)負(fù)擔(dān)）也很讓人難以接受。


無(wú)法可依？

就是在這樣的情境下，中國(guó)于2020年1月22日，將藥品的“附條件批準(zhǔn)”正式寫(xiě)入了新版的《藥品注冊(cè)管理辦法》。


但其實(shí)在此之前很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，雖然**相關(guān)部門(mén)并沒(méi)有頒布法規(guī)來(lái)規(guī)定“附條件批準(zhǔn)”或“有條件批準(zhǔn)”的申請(qǐng)、批準(zhǔn)、撤銷(xiāo)和轉(zhuǎn)正，國(guó)家藥監(jiān)局仍然以“有條件批準(zhǔn)”的名義批準(zhǔn)了一些新藥上市，例如，國(guó)家藥監(jiān)局于2014年12月根據(jù)一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)“有條件批準(zhǔn)”了國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)新藥“西達(dá)本胺”。在西達(dá)本胺的技術(shù)審評(píng)報(bào)告里，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)要求廠家在獲得“有條件批準(zhǔn)”后，繼續(xù)完成上市后研究，以確證該藥的臨床療效和安全性。在隨后的5年時(shí)間里，西達(dá)本胺治療了近萬(wàn)名淋巴瘤患者，銷(xiāo)售額累計(jì)超過(guò)5億元，但藥監(jiān)局從未發(fā)布撤銷(xiāo)或轉(zhuǎn)正該“有條件批準(zhǔn)”的公告，公眾只能繼續(xù)好奇，該藥的臨床療效和安全性，到底有沒(méi)有得到最終確證。


這種看似“無(wú)章可循”的藥品審批行為，引起行業(yè)內(nèi)人士詬病的同時(shí)，卻為一些藥物提供了“機(jī)會(huì)”。2018年4月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一種名為“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”的國(guó)產(chǎn)新藥。這一審批在行業(yè)內(nèi)引起了激烈的批評(píng)。原因之一是廠家在申報(bào)注冊(cè)該藥時(shí)，本來(lái)選定的適應(yīng)癥是腫瘤，即把此藥用于腫瘤患者的治療，藥監(jiān)局發(fā)放的臨床試驗(yàn)批件中載明的適應(yīng)癥也是腫瘤，但在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，廠家未經(jīng)藥監(jiān)局事先許可，就將適應(yīng)癥修改為了乙型肝炎。這是明顯違反藥品注冊(cè)法規(guī)和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice）原則的。但藥監(jiān)部門(mén)隨后發(fā)布的《重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告》卻讓業(yè)界大跌眼鏡----藥監(jiān)局舉行了多輪會(huì)議反復(fù)研討，藥品審評(píng)中心還咨詢(xún)了外部專(zhuān)家甚至多次咨詢(xún)律師，而得出的結(jié)論竟是建議“有條件批準(zhǔn)”這項(xiàng)申請(qǐng)。但其時(shí)，藥監(jiān)部門(mén)并沒(méi)有頒布過(guò)有關(guān)藥品“有條件批準(zhǔn)”的法規(guī)，也沒(méi)有說(shuō)明對(duì)這樣明顯違反藥品注冊(cè)法規(guī)的申請(qǐng)給予“有條件批準(zhǔn)”的法律依據(jù)是什么。最終，廠家向全球隆重直播了這一新型乙肝治療藥物的上市會(huì)。


理中客，非不為，實(shí)不能？

如果仔細(xì)研究近些年獲得“有條件批準(zhǔn)”的藥物，常能發(fā)現(xiàn)一個(gè)共同點(diǎn)----它們中有很多都是“國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)”（簡(jiǎn)稱(chēng)“重大新藥創(chuàng)制”）資助的項(xiàng)目。


“重大新藥創(chuàng)制”領(lǐng)導(dǎo)小組成員包括科技部、發(fā)改委、衛(wèi)健委（衛(wèi)生部）和國(guó)家藥監(jiān)局等十幾個(gè)政府部門(mén)。這其中，藥監(jiān)部門(mén)的角色比較微妙。一方面，它參與決定哪些新藥項(xiàng)目能獲得“重大新藥創(chuàng)制”的資助；另一方面，它又是審批這些受資助項(xiàng)目能否成功通過(guò)藥品注冊(cè)既而上市銷(xiāo)售的主要政府部門(mén)。“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)從2008年啟動(dòng)，截至2019年初，共立項(xiàng)1900余項(xiàng)，中央財(cái)政累計(jì)投入近200億元，引導(dǎo)地方財(cái)政、企業(yè)等其他來(lái)源的資金投入近2000億元。所以各級(jí)相關(guān)政府部門(mén)不免將“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目能否獲批上市作為一項(xiàng)重大政績(jī)來(lái)看待（上文提到的“西達(dá)本胺”和“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”在獲批上市后，即都作為“重大新藥創(chuàng)制”的重大政績(jī)出現(xiàn)在了政府部門(mén)的網(wǎng)站新聞里）。


在這樣的情境下，公眾有理由擔(dān)心，藥監(jiān)部門(mén)會(huì)不會(huì)在各種因素影響下，模糊甚至降低藥品審評(píng)審批的標(biāo)準(zhǔn)。比如上文提到的“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心就在審評(píng)過(guò)程中還收到了“重大新藥創(chuàng)制”實(shí)施管理辦公室商請(qǐng)加快審評(píng)的函，而后該項(xiàng)目就被納入了特殊審評(píng)程序。


制藥行業(yè)素以新藥研發(fā)失敗率高而聞名，但中國(guó)的“重大新藥創(chuàng)制”資助項(xiàng)目，十多年來(lái)，成功上市的新聞?lì)l頻見(jiàn)諸報(bào)端，卻幾乎看不到失敗的案例報(bào)道。截至2019年7月，“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)累計(jì)有139個(gè)品種獲得了新藥證書(shū)。但因?yàn)闆](méi)有官方的統(tǒng)計(jì)報(bào)告，公眾無(wú)從得知，這其中有多少是“有條件批準(zhǔn)”的，更無(wú)從得知，藥監(jiān)部門(mén)對(duì)哪些“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目說(shuō)了“NO”。


影響藥監(jiān)部門(mén)獨(dú)立性的，除了相關(guān)制度法規(guī)的缺陷，藥監(jiān)部門(mén)與產(chǎn)業(yè)界之間的“防火墻”似乎也建得不夠牢固。稍加研究上文提到的“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”相關(guān)的論文發(fā)表，便會(huì)帶出一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)。在中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)維普中，截至2021年1月26日，可以發(fā)現(xiàn)有87篇學(xué)術(shù)論文得到了“重大新藥創(chuàng)制”下編號(hào)為2012ZX09304010的基金資助，而這些論文的第一作者，有84篇都是來(lái)自“中國(guó)食品藥品檢定研究院”（乃國(guó)家藥監(jiān)局直屬單位），沒(méi)有一篇的作者是來(lái)自該產(chǎn)品的申報(bào)廠家。但當(dāng)檢索英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)，在該藥的上市申請(qǐng)程序開(kāi)始數(shù)月后，一篇英文學(xué)術(shù)論文（PMID: 24467885）發(fā)表在了國(guó)際學(xué)術(shù)期刊上。該論文同樣受到了2012ZX09304010的資助，作者是“中國(guó)食品藥品檢定研究院”的7名工作人員（含第一作者和通訊作者）和該廠家的1名員工。論文中寫(xiě)明，來(lái)自中國(guó)食品藥品檢定研究院的幾位作者主要負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫(xiě)等工作，而來(lái)自廠家的那位作者也參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)果分析和解釋等工作。論文結(jié)尾處還感謝了廠家提供的支持。因?yàn)橹袊?guó)食品藥品檢定研究院在藥品注冊(cè)審評(píng)過(guò)程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的職能（如藥品的檢驗(yàn)檢測(cè)、質(zhì)量分析、標(biāo)準(zhǔn)制定、技術(shù)復(fù)核等工作），所以監(jiān)管者與被監(jiān)管者在該藥的注冊(cè)申請(qǐng)還在進(jìn)行中的時(shí)候展開(kāi)這樣的合作，難免讓人疑惑，監(jiān)管者在審評(píng)審批過(guò)程中，是如何保持中立、客觀、公平、公正的。


2019年11月2日，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一種名為“甘露特鈉膠囊”的國(guó)產(chǎn)新藥，用于治療阿爾茨海默�。ㄋ追Q(chēng)老年癡呆）。這種藥物據(jù)報(bào)道經(jīng)過(guò)了二十多年的研發(fā)，填補(bǔ)了全球這一領(lǐng)域17年來(lái)無(wú)新藥上市的空白。中國(guó)郵政還專(zhuān)門(mén)為此發(fā)布了一枚紀(jì)念郵票。但這又是一個(gè)“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目，而且又是一項(xiàng)“有條件批準(zhǔn)”。該項(xiàng)批準(zhǔn)甫一公布，立刻遭到行業(yè)內(nèi)的廣泛質(zhì)疑，連現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅都公開(kāi)發(fā)文質(zhì)疑此藥，原因是公開(kāi)的資料提示，該藥的臨床療效難以令人信服。


凡此種種，讓人不禁一次次發(fā)問(wèn)：我們的藥監(jiān)部門(mén)在藥品監(jiān)管中，到底能不能扮演好“理中客”的角色，這種“先批準(zhǔn)后驗(yàn)證”的藥品監(jiān)管手段，是否真的適合中國(guó)？畢竟，這些“有條件批準(zhǔn)”的藥物終歸也是要用到患者身上的。


還有什么不知道？

抗PD-1的單克隆抗體藥物（簡(jiǎn)稱(chēng)抗PD-1）目前是全世界關(guān)注的熱點(diǎn)抗腫瘤藥物。2018年底到2019年上半年，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局“有條件批準(zhǔn)”了3個(gè)中國(guó)廠家原創(chuàng)的抗PD-1，將當(dāng)時(shí)全世界抗PD-1藥物的總數(shù)增加到了6個(gè)（另外3個(gè)分別由世界制藥巨頭BMS、默沙東和賽諾菲開(kāi)發(fā)）。當(dāng)?shù)谝粡垏?guó)產(chǎn)抗PD-1的臨床處方在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開(kāi)出時(shí)，這張?zhí)幏降恼掌�瞬間傳遍國(guó)內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)。一時(shí)間無(wú)數(shù)人在討論著這是怎樣一種“創(chuàng)新”、“突破”、“救命藥”，但很少有人注意到，這3個(gè)國(guó)產(chǎn)抗PD-1，國(guó)家藥監(jiān)局當(dāng)時(shí)發(fā)放的都是“有條件批準(zhǔn)”，即根據(jù)比較初步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)給予的批準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)還不能判定其是否可以延長(zhǎng)患者的生存期，其安全性也尚未得到充分的臨床確證，尚需進(jìn)行上市后更大規(guī)模的確證性臨床試驗(yàn)。但大眾媒體幾乎沒(méi)有人報(bào)道這些。


公眾不理解什么是“有條件批準(zhǔn)”，而大眾媒體上又盡是這些價(jià)格昂貴的抗腫瘤藥是如何地有“創(chuàng)新性”、“突破性”的報(bào)道，這引著社會(huì)輿論一再要求，國(guó)家醫(yī)保目錄應(yīng)該收入這些藥物，以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但反對(duì)的聲音則認(rèn)為，這些藥物的臨床療效和安全性還沒(méi)有得到確證，在社會(huì)保障資金緊張、“延遲退休”都已經(jīng)箭在弦上的大背景下，急于讓醫(yī)保資金為這些價(jià)格昂貴的藥物買(mǎi)單，實(shí)在讓人難以接受。此外，像2002年在中國(guó)上市的曲妥珠單抗（抗癌藥）、2010年在中國(guó)上市的阿達(dá)木單抗（治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，一種致殘率很高的疾�。�，都是正常批準(zhǔn)的藥物，臨床療效和安全性都已經(jīng)得到充分的確證，并且都已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)臨床使用很多年，中國(guó)的醫(yī)生和患者團(tuán)體也一直在呼吁，但這兩種藥物卻遲遲未能進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，患者使用這些藥物不得不自掏腰包，直到2017年（曲妥珠單抗）和2019年（阿達(dá)木單抗）二者才被收入國(guó)家醫(yī)保目錄。反觀上市還不到2年、僅在中國(guó)銷(xiāo)售、且是“有條件批準(zhǔn)”的3種國(guó)產(chǎn)抗PD-1，已經(jīng)于2020年年底全部進(jìn)入了國(guó)家醫(yī)保目錄。就連上文提到的、倍受爭(zhēng)議的“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”也進(jìn)入了最新版的國(guó)家醫(yī)保目錄。但公眾卻無(wú)從得知，是怎樣的測(cè)算和考量，讓這些“有條件批準(zhǔn)”的藥物在對(duì)有限醫(yī)保資源的緊張爭(zhēng)奪中迅速搶占了如此有利的位置。


雖然“附條件批準(zhǔn)”已被寫(xiě)入新版《藥品注冊(cè)管理辦法》，并且已經(jīng)有澤布替尼、阿美替尼和尼拉帕利等藥物被授予了“附條件批準(zhǔn)”（是的，這幾種藥物也都是“重大新藥創(chuàng)制”資助項(xiàng)目，也都進(jìn)入了2020版國(guó)家醫(yī)保目錄），但以往遭受到的種種詬病和質(zhì)疑仍表明，僅僅在藥品注冊(cè)法規(guī)里增加一節(jié)籠統(tǒng)的描述是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。中國(guó)的藥監(jiān)、醫(yī)保等相關(guān)政府部門(mén)，甚至醫(yī)療界和大眾傳媒，都還需要付出更多努力，才能讓這項(xiàng)制度“創(chuàng)新”，得償所愿，造福于民。


如果有一天，國(guó)內(nèi)新聞報(bào)道里能見(jiàn)到，某某獲得“有條件批準(zhǔn)”的新藥，經(jīng)過(guò)上市后臨床研究，臨床療效和安全性未能得到確證，所以被藥監(jiān)部門(mén)撤銷(xiāo)了“有條件批準(zhǔn)”，那屆時(shí)還留在市場(chǎng)上的“有條件批準(zhǔn)”們，才顯得更加貨真價(jià)實(shí)、令人放心吧？ 返回小木蟲(chóng)查看更多