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專業(yè): 藥物學其他科學問題

還有腦洞大開的：
《Ending Aging》（ Aubrey de Grey / Michael Rae ）：劍橋大學奧布里·德·格雷提出老化的七大因子是：1、細胞的萎縮和惡化；2、細胞的惡性繁殖；3、染色體的變化；4、線粒體的變化；5、細胞體內垃圾的堆積；6、細胞體外垃圾的堆積；7、細胞體外蛋白質的交織。
奧布里·德·格雷的長壽研究走的是工程師的路線，他認為，人之所以會衰老，是因為隨著時間的流逝，人體細胞的新陳代謝不斷累積的“垃圾”導致。比如皮膚膠原蛋白在細胞外互相交聯糾結，形成皺紋；衰老的細胞堆積在關節(jié)軟骨組織，造成退行性關節(jié)炎；膽固醇在動脈中沉積下來形成脂肪沉積，造成心臟疾�。凰ダ暇褪且粓隼鵀碾y。如果我們能找出所有引起人類組織器官衰老的“垃圾”，而后為它們設計清理方案，就能阻止疾病發(fā)生。他把這種方法稱為“工程化抗衰老策略”。
奧布里·德·格雷提出的一些對抗衰老的辦法倒沒有那么異想天開：他曾提出用干細胞療法促使生命體產生新的組織、器官和神經細胞，這一設想其實已經進入科學試驗。不過對于延緩衰老的措施，他的許多著名觀點也是富于創(chuàng)造性的，更是極端的：他曾提出一種對抗衰老的“垃圾全面清除法”，在人類基因中植入某種來自土壤的細菌，這種細菌能夠把垃圾轉化為無害的物質；他相信人類基因一旦擁有轉化垃圾的功能，全身的細胞就可以像清理垃圾一樣，把代謝系統中可能加速細胞衰老的垃圾全部清出體外，徹底解決衰老問題。

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11樓2016-03-11 11:34:28

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翻下科學網上的老貼：
簡評印大中教授的博文“老年癡呆了該怎么辦？”
原文：http://blog.sciencenet.cn/blog-38405-679572.html
花了2個小時倒序看了印大中教授的全部博文，對“老年癡呆了該怎么辦？”這篇博文特別不滿意，這不是讓看了這篇博文的中老年科學家泄氣傷感嗎！
我的注冊后第一篇就忍不住簡評幾點：
一、印教授的“這是生物體正常生化反應在腦老化過程中的必然趨勢與歸宿，因此要徹底修復和恢復這些“污損”的腦組織是不科學的也是不現實的。對此，攝入某些類似單胺類神經遞質的藥物會有適當的改善，但也屬治標不治本的權宜之計�！边@段話不嚴謹，對醫(yī)學發(fā)展持悲觀態(tài)度或者對藥物學進展（包括中藥歷史成就）知之甚少。
二、贊同陳香美院士提出的“細胞外基質過度積聚是器官衰老共同機制”的觀點，對陳院士的研究知道得比較早。
三、基本贊同吳以嶺院士的“絡病學”理論，但更關注他的藥“通心絡膠囊”中的箭和靶，以及不同學者對絡病和纖維化關系的歸納、對比和討論。
四、理解清代葉天士“新邪宜速散，宿疾宜緩攻”的治法，以及其用藥特色和劑型。
五、也贊同印教授的“生化副反應損變失修性累積是生理性衰老過程的生化本質”的論斷，但對內外病因及互作語焉不詳。
六、注意到印教授的兩句話：“帶有隨機性質的交聯產物無法被常規(guī)蛋白質酶降解而逐漸蓄積”、“生物體對這樣的“垃圾產物”往往無酶可解，在很多組織中又棄之不得……”。我的觀點是雖然常規(guī)內源酶很難降解累積陳舊交聯蛋白，但特殊外源酶可以降解“垃圾蛋白”，按作用底物是不是有叫“角蛋白酶”的降解高手。另外，仔細品味一下中國海軍總醫(yī)院金博教授的“細菌膠原酶門靜脈灌注逆轉兔實驗性肝硬化”的研究。
七、還有，科學松鼠會云無心的“蛋白質進肚全成氨基酸？讓實驗說話”http://songshuhui.net/archives/43522，讓我受益匪淺，方舟子懂的，你懂的。

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12樓2016-03-12 15:45:14

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關于大家的質疑：
如果質疑酶的口服吸收及治療，那就只能用試驗說話。測試腸道吸收率（生物利用度）和終點指標，可供參考的是：1.生物相容；2.相對水解降解能力強于蚓激酶、納豆激酶，更強于胰蛋白酶；3.腸道吸收率50%以上；4.不激活內源纖溶系統；5.血漿半衰期12小時以上；6.選擇合適的終點指標。

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13樓2016-03-16 15:33:11

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關于藥物應用和治療領域：
推測對細胞間質膠原蛋白（如：肝纖維化等）、血液纖維蛋白（如：血栓等）、抗原抗體免疫復合物（如：類風濕性關節(jié)炎等）、淀粉樣蛋白（如：腎淀粉樣變性等）等沉積而形成的疾病群直接有效，不清楚是否對糖尿病、惡性腫瘤等直接或間接有效。

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14樓2016-03-21 11:59:20

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關于試驗方法：
考慮因素還不少：1.試驗酶與多種酶（動物、微生物和植物來源）及血液的共浴酶切反應（酶與酶干一架吧）；2.消化液和體液環(huán)境模擬（酸點、辣些沒關系）；3.最優(yōu)實驗動物（上個大點的全豬）；4.劑型和劑量（多喂些腸溶的）；5.淋巴液和靜脈血液置管收集和時序（鼠太小了）；6.酶分子定性和定量測定技術（酶聯免疫吸附法是否有效，或者試驗酶容許別的蛋白連接結合嗎？）；7.動物模型、終點指標和定量測定（如羥脯氨酸、可視化的）；8.血液中分離純化試驗酶的方法（相當于致病菌接種后再分離，很暴力），如此等等。

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15樓2016-03-25 11:18:09

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思考題：日本人腸道中的這種能降解海藻多糖擬桿菌(Bacteroides plebeius)是否直接來源于海洋環(huán)境而且在人體腸道中成功定植了？
日本人腸道菌含消化海藻獨特酶
http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2010414112507609174.shtm?id=9174
日本人——而非美國人——所攜帶的一些細菌具有一些能夠分解海藻的酶，就像海洋細菌Zobellia galactanivorans（小圖）一樣。
美國人的胃生來就不是給壽司預備的——至少一項新研究得出了這樣的結論，科學家同時發(fā)現，日本人的腸道細菌所含有的酶能夠幫助他們消化海藻，而這些酶正是北美人所缺乏的。此外，日本人最初可能是通過食用在海藻中茁壯生長的細菌而獲得這些酶的。
Mirjam Czjzek并未對這種跨越文化的飲食習慣進行過比較。實際上，這位在法國布列塔尼沿岸的羅斯寇夫生物研究所從事研究的化學家一開始只是對如何消化一片海藻感興趣。與陸生植物不同，構成海藻的碳水化合物“點綴”著硫分子，因此只有用特殊的酶才能夠將它們分解。
為了搞清到底需要些什么樣的酶，Czjzek和同事開始了她所謂的“在海洋菌類基因組中尋寶”的工作。研究人員將目光聚集在一種名為Zobellia galactanivorans的細菌上——這種海洋細菌已知能夠以海藻為食。他們在Zobellia galactanivorans找到了5種基因，后者似乎能夠編碼一些可以分解海藻所含特殊碳水化合物的酶。當研究人員將這些基因轉移到其他細菌上后，他們發(fā)現，有兩種基因特別活躍。
Czjzek于是便尋思這些基因還有可能潛伏在哪里。她隨后對有關細菌的海量基因序列進行了掃描，旨在尋找與兩種Zobellia galactanivorans基因相匹配的基因，而驚奇也就隨之產生。
Czjzek表示：“除了一個例外，找到的這些基因都來自海洋細菌。而這一個例外……居然來自于人類的腸道樣本！”這種引起關注的細菌名為Bacteroides plebeius，它被發(fā)現僅僅存在于日本人體內。為了搞清這些酶是否為日本人所特有，Czjzek的研究小組將13個日本人與18個北美人的微生物基因組進行了對比。Czjzek說，其中5個日本受試者體內攜帶了這種酶，而在北美人中，“我們一個也沒有發(fā)現”。研究小組在最新出版的《自然》雜志上報告了這一研究成果。
人類腸內有很多對宿主有益的細菌。其中一些能夠分解人自身的酶無法消化的碳水化合物，從而讓人們得到更多的熱量。在日本，每人每天大約會攝入14克海藻，這些難消化的食物中的一些來自包壽司的海苔，以及很多湯和沙拉中的原料。
美國斯坦福大學的微生物學家Justin Sonnenburg認為，在人類歷史上，吃進的細菌可能為腸道中微生物提供了很有價值的基因資源。作為論文作者之一的Gurvan Michel認為，西方吃壽司者不太可能得到這種能力，基因轉移這種事情非常罕見，對于那些習慣了西方飲食的腸道細菌來說，消化海藻中的碳水化合物顯得不是那么必要。而日本人卻有著不同的飲食習慣，他們攝入更多的海藻，從而給腸道細菌們更大的選擇壓力，讓它們保留消化海藻的基因。
美國康奈爾大學的微生物學家Ruth Ley指出，科學家之前曾認為消化道細菌能夠從其他微生物中攫取基因，這一過程即人們所說的橫向基因轉移，“但是從沒有一個實例像現在這般清晰”。他說：“我認為這是人類文化如何影響消化道（中的細菌）的第一個例證。”
一些日本人能夠消化海藻中的糖類:
http://songshuhui.net/archives/36332
一般來說，人類不能消化海藻中的某些糖類。不過一些日本人卻能夠消化用來包壽司的海苔。在《自然》雜志4月8日的一篇論文中，研究人員發(fā)表了他們的結果:人類消化海藻的能力可能來源于一種海洋微生物。這種海洋微生物以海藻作為營養(yǎng)來源。當人類食用了這些微生物以后，它們用來消化海藻糖類的酶可能會轉移到腸道微生物中。
人類腸內有很多對宿主有益的細菌。其中一些能夠分解人自身的酶無法消化的碳水化合物，從而讓人們得到更多的熱量。在日本，每人每天大約會攝入14克海藻，這些難消化的食物中的一些來自包壽司的海苔，以及很多湯和沙拉中的原料。
不過在海洋細菌Zobellia galactanivorans中，研究人員卻發(fā)現了一種能分解海藻多糖的酶，并命名為β-porphyranases。當在基因序列數據庫中搜索和這種酶的類似蛋白的時候，同一家族的不同的蛋白酶被發(fā)現。這些相關的酶幾乎也都是存在于海洋細菌中的，只有一個例外，它存在于人類腸內的細菌Bacteroides plebeius 中。含有這類酶基因的Bacteroides細菌，只在日本人體內有。根據DNA序列相似性，以及Bacteroides細菌的這種酶基因和其它從海洋細菌中轉移來的基因很近這個發(fā)現，研究者總結出這樣一個結論，這些基因是是從海洋細菌中轉移到人類腸中的細菌上的。
斯坦福大學的微生物學家Justin Sonnenburg認為，在人類歷史上，吃進的細菌可能為腸道中微生物提供了很有價值的基因資源。
但是，當我們的食物消毒越來越徹底時，我們暴露在這些基因寶庫前的機會也越來越少了，研究者稱，我們在消滅食物中微生物方面做了很多工作，從而減少了食物帶來的疾病，這是好事。不過也是有代價的，我們也消滅了潛在的有益微生物組分。
論文的作者之一Gurvan Michel認為，西方吃壽司者不太可能得到這種能力，基因轉移這種事情非常罕見，對于那些習慣了西方飲食的腸道細菌來說，消化海藻中的糖類顯得不是那么必要。而日本人卻有著不同的飲食習慣，他們攝入更多的海藻，從而給腸道細菌們更大的選擇壓力，讓它們保留消化海藻的基因。
對這個發(fā)現，松鼠云無心大俠說：我們對月球的了解遠遠超過對體內細菌的了解。日本人體內發(fā)現了一種細菌能分泌消化海藻多糖的酶，可算是人類對自己體內這個龐大生態(tài)系統的認識又前進了一點點。這條資訊不一定有多大的現實意義，但是生物學意義還是很大的。

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16樓2016-03-28 12:14:39

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蛋白質進肚全成氨基酸？讓實驗說話
http://songshuhui.net/archives/43522
學過生物化學的人討論食物成分的時候，經常會有這樣的說法：一種東西只要是蛋白質，口服就不能被人體直接吸收，而是會被消化成氨基酸，和吃其他蛋白質沒有什么區(qū)別。對于常見的蛋白質和一般的營養(yǎng)功能來說，這種說法當然也沒有什么大錯。但是，生物世界的東西經常充滿了“例外”。當我們面對一種陌生的蛋白，可以用這樣的理由來說明它“和吃其他蛋白質沒有區(qū)別”嗎？

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17樓2016-03-30 08:31:49

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FDA是否多此一舉
至少，美國FDA不敢用這樣的“理論”來判斷一種蛋白質是否可以食用。在《牛奶激素的是非》中介紹過FDA批準rbGH的過程，其中就有一部分是判斷rbGH本身是否有害。牛奶中rbGH顯然是要被吃進肚子里的，如果按照這種“口服就不能被人體直接吸收”的說法，FDA不用做什么就可以直接得出“牛奶中的rbGH不會危害健康”的結論了。
但是，FDA的審核要求進行大劑量的短期動物實驗。在連續(xù)28天中對老鼠喂以奶牛注射劑量100倍的rbGH，沒有觀察到各項生理指標的異常，FDA才認為rbGH不會被人體吸收，因而不必進行長期的安全性實驗。
雖然這個結論跟“理論預測”相一致，但并不能認為FDA是多此一舉。有意思的是，加拿大的主管部門認為FDA的結論還是不可靠，因為在另一項實驗中，當喂以老鼠比較大劑量的rbGH之后，在老鼠體內檢測到了rbGH抗體的存在。這一結果讓FDA頗為尷尬。雖然說抗體的產生“不一定”意味著蛋白質被吸收，但是至少說明直接吸收是“可能”的。而他們最終做出維持原結論的理由，是“即使能夠產生抗體，也對人體無害；而且牛奶中的rbGH含量遠遠不到產生抗體的劑量”。
換句話說，FDA不是因為rbGH是蛋白質就認為它在口服的時候不會被吸收，而是根據動物實驗做出的結論。在面對一種新蛋白的時候，FDA和加拿大的主管部門都默認“口服蛋白有可能被人體直接吸收”，而要求實驗證據來否定。

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18樓2016-05-04 23:35:38

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蛋白質是否可能被腸道吸收？
出于科學的嚴謹，FDA等權威機構默認一種陌生蛋白是有可能經過口服從腸道直接吸收的。那么，到底有沒有這樣的例子呢？
日本科學家Fujita在1995年發(fā)表過一項研究。他們把納豆激酶注入老鼠的十二指腸，發(fā)現納豆激酶可以被吸收進入血液，然后發(fā)揮納豆激酶的生理活性。當然這項研究只是說明納豆激酶可以通過老鼠的小腸壁，并不能說明納豆激酶如果口服經過胃液消化之后是否還能全身到達小腸，也不能說明納豆激酶在人體中是否有同樣的行為。因為納豆激酶的研究不是一個熱門領域，這項研究也沒有引起廣泛的關注。不過，考慮到生物研究中經常用動物實驗的結果來推測人體中的可能機理，這項研究至少說明：具有生理功能的蛋白質或者蛋白質大片段經過腸道吸收，這樣的“可能性”是存在的。
實際上，在現代藥學研究中，口服蛋白藥物是一個非常熱門的領域。這一類藥物的設計理念，一般是通過各種保護手段，讓藥物蛋白能夠抵抗消化液的襲擊而安全抵達小腸，再釋放出來，并用其他物質降低小腸的吸收障礙，使得藥物蛋白可以進入血液系統。制藥公司各顯神通，在過去的幾年中取得了相當大的進展。目前，已經有一些公司的口服胰島素進入了臨床實驗階段。

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19樓2016-05-12 11:59:37

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有經過口服直接吸收的蛋白質嗎?
顯然，不管是納豆激酶的老鼠實驗，還是口服蛋白藥物，都還不是普通蛋白經過口服被人體吸收。但這樣的例子是存在的。
有一種叫做BBI（Bowman-Birk inhibitor）的蛋白質，是來自于大豆的一種蛋白酶抑制劑，由71個氨基酸組成。像其他的蛋白酶抑制劑一樣，它可以抑制體內蛋白酶的作用而影響蛋白質的消化。傳統上，這樣的物質被當作“反營養(yǎng)物質”。不過，后來人們發(fā)現它有非常好的抗癌效果，而且對多種癌癥都有效。更好的地方還在于，它可以通過口服發(fā)揮作用。在動物身上進行的同位素示蹤實驗顯示，口服BBI的2-3個小時之后，有一半以上的BBI進入了血液并運輸到動物全身各處。經過尿液排出的BBI仍然具有活性。
在各種動物實驗中，它顯示了良好的療效和安全性。1992年，FDA批準它進入臨床試驗。在二期臨床試驗中，口服BBI顯示了抗癌的能力。而用BBI抗體對病人血液進行的檢測發(fā)現，BBI可以通過口服進入人體血液，而從尿液中也能檢測到BBI的存在——這跟動物實驗的結果類似。至于那些沒有進入血液的BBI，則未經消化排出了體外。
另一個類似的例子是lunasin。它只有43個氨基酸，嚴格說來，應該稱為“多肽”而不是“蛋白質”。最初人們在大豆中發(fā)現了它，后來在小麥等種子中也找到了它的存在。跟BBI類似，它也是因為口服抗癌的作用受到了關注。在2009年發(fā)表的一項研究中，伊利諾伊大學的研究者直接從血漿中分離到了lunasin。志愿者連續(xù)50天每天食用50克大豆蛋白，在第5天吃完之后的30分鐘和一個小時分別取檢測。結果發(fā)現，吃過大豆蛋白之后的血漿中出現了lunasin，而實驗之前則檢測不到。經過估算，50克大豆蛋白中所含有的lunasin平均有4.5%進入了血液。

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20樓2016-05-17 11:47:24

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