一、背景介紹

首先和大家分享下藥物發(fā)現(xiàn)的相關(guān)背景。

(資料圖)

1、背景介紹

藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域近幾年非?；馃?，特別是借助 AI 來(lái)輔助藥廠的藥物發(fā)現(xiàn)工作，包括藥物研發(fā)。藥物研發(fā)過(guò)程的周期非常長(zhǎng)，通常某類臨床疾病的首創(chuàng)藥的研發(fā)過(guò)程需要消耗幾十億的經(jīng)費(fèi)以及十多年的時(shí)間。主要分為以下幾個(gè)階段：

（1）研究疾病靶點(diǎn)，疾病核心蛋白的確認(rèn)。

（2）在臨床試驗(yàn)前驗(yàn)證藥物的有效性：包括藥物毒性、有效性、服用方式等方面的研究。

（3）臨床試驗(yàn)。

（4）FDA 審批認(rèn)證。

所以傳統(tǒng)藥物研發(fā)流程周期非常長(zhǎng)。此外，從初識(shí)的 10000 多種藥物，到 5 種藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，最后到只用 1 種藥物批準(zhǔn)上市。在這個(gè)背景下，如何輔助藥廠更快的從候選藥物中篩選出有效藥物，且能在臨床測(cè)試階段更快的預(yù)研藥物可能帶來(lái)的影響、作用、有效性等成為了比較熱門的研究領(lǐng)域，其中 AI 特別是深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)能大大加速藥物研發(fā)流程。

今天分享的內(nèi)容不涉及藥物篩選，主要集中在候選藥物的副作用和療效，主要研究目的是降低藥物毒性，提高藥物有效性。

如上圖所示，DDI（Drug-Drug Interaction）是指藥物與藥物間的相互作用。將研究藥物與已有藥物進(jìn)行交叉分析，發(fā)現(xiàn)研究藥物的副作用，如對(duì)身體的影響等，通過(guò)試驗(yàn)提前進(jìn)行發(fā)現(xiàn)歸類。簡(jiǎn)單舉例，“是藥三分毒”，藥物的毒性主要體現(xiàn)在哪里？很多情況下是因?yàn)樗幬锱c其他藥物聯(lián)用產(chǎn)生的，兩種或多種藥物間產(chǎn)生了化學(xué)作用。右下角圖中展示了 3 種藥物，其中伊曲康唑（Itraconazole）是治療腫瘤相關(guān)藥物，如果將它和阿貝西利（abemaciclib）混合服用將會(huì)引起很嚴(yán)重的副作用，如肝衰竭，肝腎功能不全的患者使用這兩種藥物將會(huì)引起嚴(yán)重后果。如果將阿貝西利和達(dá)拉非尼（Dabrafenib）混用，將會(huì)導(dǎo)致血清濃度下降從而引發(fā)其他疾病。故在研發(fā)新藥的過(guò)程中需要進(jìn)行大量的試驗(yàn)，但不可能用真人進(jìn)行試驗(yàn)，只能用小白鼠或其他動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。

今天分享的內(nèi)容即是，通過(guò)多模態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基于已有的（包括正在研發(fā)和已知的）藥物成分、過(guò)敏情況等，對(duì)藥物 DDI 進(jìn)行提前預(yù)測(cè)。

2、問(wèn)題提出

如上圖所示，可以將藥物相互作用歸納為 DDI 矩陣，矩陣中描述了藥物相互作用的結(jié)果，如藥物 d1（阿貝西利）和 d2（達(dá)拉非尼）會(huì)導(dǎo)致 y1（血清濃度下降）。本研究中納入了 37264 條 DDI 數(shù)據(jù)，其中涉及了 572 種藥物（d）及 65 種反應(yīng)結(jié)果（y，如血清濃度下降等）。并基于此數(shù)據(jù)構(gòu)建了藥物知識(shí)圖譜（DKG，Drug Knowledge Graph）：其中節(jié)點(diǎn)是藥物，邊是藥物間的關(guān)系。DKG 三元組是 {D：藥物， R：藥物間關(guān)系， T：尾實(shí)體}。

除了以上數(shù)據(jù)，多模態(tài)模型還融合了藥物的異構(gòu)特征（HF，Heterogeneous Features）：{Target：作用靶點(diǎn)，substructure：組成成分/化學(xué)結(jié)構(gòu)， enzyme：酶}，每個(gè)特征的維度不同，如靶點(diǎn)信息是一種蛋白。最后將 DDI 矩陣，DKG 和 HF 融合在同一個(gè)概率分布上進(jìn)行建模。

二、MDNN模型介紹

接下來(lái)將介紹異構(gòu)多模態(tài) MDNN 模型的框架。

1、MDNN整體框架

本模型簡(jiǎn)稱 MDNN，基礎(chǔ)數(shù)據(jù)主要分為 DDI 矩陣和異構(gòu)數(shù)據(jù)兩個(gè)部分，模型框架主要由以下三個(gè)部分組成：

（1）基于 DKG 部分：主要是通過(guò)構(gòu)建藥物知識(shí)圖譜來(lái)表達(dá)藥物本身的成分（有效成分、毒性成分）、藥物間關(guān)系等的信息。

（2）基于 HF 部分：通過(guò)整合靶點(diǎn)、酶、分子結(jié)構(gòu)等異構(gòu)特征數(shù)據(jù)來(lái)描述藥物自身的基礎(chǔ)特征信息。

（3）多模態(tài)融合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：將 DKG 和 HF 兩部分特征數(shù)據(jù)進(jìn)行有效融合，對(duì)融合數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)一建模。

2、DKG 模塊構(gòu)建

下面將介紹基于 DKG 的構(gòu)建過(guò)程。

上圖展示了藥物知識(shí)圖譜的主要內(nèi)容，左圖是 DDI 矩陣，矩陣中包含了接近 600 種藥物，這些藥物的成分和作用信息都存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)（DrugBank，即“藥物銀行”）中。右圖舉例展示了“藥物銀行”中的藥物信息，如酶、載體、靶點(diǎn)等異構(gòu)基礎(chǔ)特征，其中有 4 種特征是比較重要的，以藥物 DB05812 為例，除靶點(diǎn)（target）、酶（enzyme）、分子結(jié)構(gòu)以外，還有載體（carrier）和轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter），但這兩種數(shù)據(jù)相對(duì)比較稀疏，沒(méi)有其他特征那么多的維度，在目前數(shù)據(jù)集上的區(qū)分度不大，故暫時(shí)未采用這兩種數(shù)據(jù)。主要使用數(shù)據(jù)為靶點(diǎn)、酶、分子結(jié)構(gòu)。

如上圖所示，知識(shí)圖譜主要由節(jié)點(diǎn)和邊組成，其中節(jié)點(diǎn)為藥物和成分，邊為關(guān)系。示例中三元組展示的關(guān)系為毒性成分關(guān)系，即節(jié)點(diǎn)藥物 “DB05812” 與節(jié)點(diǎn)成分 “P02768” 間存在毒性成分關(guān)系?；凇八幬镢y行”中獲取的藥物成分關(guān)系三元組構(gòu)成了 DKG 知識(shí)圖譜，其中包含 572 種藥物，三元組的邊（關(guān)系）稱為語(yǔ)義關(guān)系（semantic relation），共有 157 種關(guān)系類型，成分尾實(shí)體節(jié)點(diǎn)有 1043 種。每次 DKG 可根據(jù)任務(wù)需求從“藥物銀行”中抽取相應(yīng)的信息進(jìn)行構(gòu)建，故 DKG 相當(dāng)于是“藥物銀行”知識(shí)圖譜中的子圖。

基于 DKG，總結(jié)了兩種信息，上圖展示了語(yǔ)義關(guān)系信息模型的構(gòu)建?；诙拘猿煞?，首先計(jì)算上一層藥物（d）和關(guān)系（r）的內(nèi)積，通過(guò)當(dāng)前層權(quán)重（W1）進(jìn)行求和得到 π 函數(shù)，即藥物的邊和節(jié)點(diǎn)信息通過(guò) π 函數(shù)求和到一起，再將 π 函數(shù)和上一層成分（t）進(jìn)行加權(quán)求和得到 e，即獲得了邊的信息。

類似的，上圖展示了圖的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息模型的構(gòu)建。藥物除了毒性成分外，還可能包含其他多種成分關(guān)系，可以將同一藥物的多種關(guān)系（邊，即 e）及其對(duì)應(yīng)的權(quán)重 W2 連接起來(lái)，最終得到每個(gè)藥物對(duì)應(yīng)的 E。通過(guò)上述方式將 DKG 邊和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息進(jìn)行了有效的融合表示。

3、HF 模塊構(gòu)建

如下圖，除上述提到的邊信息和 DDI 信息外，藥物還存在著非常豐富的多模態(tài)信息：同一種藥物可以對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)起作用；各種藥物也有各自不同的分子結(jié)構(gòu)，代表了其對(duì)應(yīng)的分子特性；藥物在不同酶的作用下會(huì)和不同的靶點(diǎn)結(jié)合。將這三種信息進(jìn)行向量化表示，然后通過(guò)簡(jiǎn)單的 Jaccard 相似度來(lái)度量藥物間的相似度，得到對(duì)應(yīng)的相似度矩陣。

最后融合三種相似度矩陣得到每種藥物對(duì)應(yīng)的 E"，即獲得了藥物基于異構(gòu)特征的信息。本特征向量的維度也不大，包括了 1162 種靶點(diǎn)，583 種結(jié)構(gòu)和 202 種酶的信息。

4、多模型融合層

如上圖所示，最終通過(guò)融合層對(duì)每個(gè)藥物的 DKG 結(jié)果 E 和 HF 結(jié)果 E" 進(jìn)行拼接融合得到：

再通過(guò) softmax 函數(shù)得到輸出層：

整個(gè)模型框架如上圖，框架結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，但對(duì)藥物信息進(jìn)行了相對(duì)有效的結(jié)合。

三、MDNN 模型效果

接下來(lái)和大家分享一下模型效果。

上圖展示了與當(dāng)前應(yīng)用較為普遍的算法的對(duì)比結(jié)果，MDNN 算法在 Acc、AUC、F1、AUPR、Precision、Recall 等評(píng)價(jià)指標(biāo)上均取得了 State of the Art 的結(jié)果。（以上算法沒(méi)有納入 GNN 算法。）

上圖展示了 MDNN 融合 DKG、HK 和不融合的效果間差異。很容易看出，融合后的結(jié)果比單獨(dú)使用某一種方法的效果要更好。

關(guān)于多模態(tài)調(diào)參，即參數(shù)敏感度的分析如上圖，分別展示了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層數(shù) l，節(jié)點(diǎn)數(shù)N_s等參數(shù)變化時(shí)，各個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的波動(dòng)情況。

此外還進(jìn)行了多任務(wù)分析，任務(wù) A 預(yù)測(cè)模型通過(guò)訓(xùn)練集構(gòu)建，來(lái)預(yù)測(cè)訓(xùn)練集藥物和測(cè)試集藥物間的 DDI；任務(wù) B 的預(yù)測(cè)模型也通過(guò)訓(xùn)練集構(gòu)建，但預(yù)測(cè)測(cè)試集藥物間的 DDI。即將訓(xùn)練集和測(cè)試集藥物嚴(yán)格分開的的話，模型預(yù)測(cè)效果有顯著下降。

在藥物研發(fā)領(lǐng)域還存在許多亟待解決的問(wèn)題：如何有效的發(fā)現(xiàn)/篩選藥物，而不是局限于研究 DDI。

四、總結(jié)

最后總結(jié)一下本次分享的內(nèi)容，MDNN 算法本身不算復(fù)雜，最重要的工作是利用了多模態(tài)數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)信息：

（1）基于藥物效果構(gòu)建了藥物知識(shí)圖譜，基于藥物本身特性（靶點(diǎn)、分子結(jié)構(gòu)、酶）構(gòu)建了多模態(tài)數(shù)據(jù)特征，最終融合這兩部分特征構(gòu)建了 MDNN 模型。

（2）對(duì) DDI 的預(yù)測(cè)問(wèn)題進(jìn)行了改進(jìn)；

（3）與已有方法對(duì)比，MDNN 在數(shù)據(jù)集上的效果最好。

但在實(shí)際應(yīng)用上，MDNN 模型還存在很多需要進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)的地方，如更好的方法論或更好的數(shù)據(jù)。

五、問(wèn)答環(huán)節(jié)Q1：“藥物銀行”數(shù)據(jù)集是公開數(shù)據(jù)集嗎？

A1：本研究知識(shí)圖譜數(shù)據(jù)集是公開的，原始數(shù)據(jù)集“藥物銀行”也是公開數(shù)據(jù)集。但根據(jù)每個(gè)研究領(lǐng)域的藥物的不同，所構(gòu)建的知識(shí)圖譜數(shù)據(jù)集也會(huì)有差異，沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一通用的知識(shí)圖譜。

Q2：所分享的研究方法如知識(shí)圖譜、多模態(tài)融合等，在制藥領(lǐng)域以外還有什么應(yīng)用？如蛋白質(zhì)、免疫等？

A2：除生物制藥外，在電商領(lǐng)域的應(yīng)用非常多。如 User-Item 類的數(shù)據(jù)集，User 有很多多模態(tài)信息，如職業(yè)、年齡、購(gòu)物標(biāo)簽等，Item 商品也有很多信息，它們間的關(guān)系也有非常多，如購(gòu)物、評(píng)價(jià)、收藏夾、點(diǎn)擊等行為。領(lǐng)域數(shù)據(jù)如果符合異構(gòu)形態(tài)，都可以嘗試使用這些方法進(jìn)行分析，難點(diǎn)在于構(gòu)建特定領(lǐng)域的知識(shí)圖譜。

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