阿斯利康制備zm374979過(guò)程，采用乙基溴化鎂一步將甲氧基轉(zhuǎn)化為乙基(下圖1），避免了前期路線的脫甲氧基，三氟甲磺�；�，鈀催化偶聯(lián)的三步反應(yīng)（下圖2）。三步變一步，收率由原來(lái)的30%提高到96%。
盡管有官能團(tuán)酯基和氰基存在，但是理論上應(yīng)該發(fā)生的副反應(yīng)確很少，分析原因可能是兩個(gè)拉電子基團(tuán)的存在，促進(jìn)了乙基溴化鎂和甲氧基的芳基親核取代反應(yīng)的排他性。
阿斯利康的設(shè)計(jì)思路來(lái)源于meyers的研究成果，鄰位噁唑啉環(huán)可以活化格式試劑和甲氧基的芳基親核取代反應(yīng)。
唑啉草酯的合成研究過(guò)程也用到了該合成方法，具有兩個(gè)甲氧基的化合物27和乙基溴化鎂發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，選擇性和鄰位有拉電子基團(tuán)的甲氧基反應(yīng)(下圖3），優(yōu)化過(guò)程發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有氯化錳的催化，該取代反應(yīng)不能發(fā)生，加入氯化鋰后大大提高了收率。
小結(jié)：
1：創(chuàng)新來(lái)源于設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)來(lái)源于文獻(xiàn)，學(xué)會(huì)借用文獻(xiàn)，借用其設(shè)計(jì)思路，借用其電子效應(yīng)規(guī)律，而不是單純的重復(fù)文獻(xiàn)，照本宣科不會(huì)出現(xiàn)亮點(diǎn)。
2：提供了一種芳環(huán)乙基化的方法
3：氯化鋰經(jīng)常參與格式試劑的反應(yīng)，尤其選擇性不好的反應(yīng)。turbo grignard試劑本身就含有氯化鋰。
參考文獻(xiàn)：
1：organic process research & development 2004, 8, 45-50
2：org. process res. dev. 2017, 21, 1625?1632
3：tetrahedron 1985, 41, 837
更多精彩，請(qǐng)關(guān)注  原料藥合成工藝開(kāi)發(fā)  微信公眾號(hào)

 返回小木蟲(chóng)查看更多