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新手已上路木蟲 (職業(yè)作家)
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施一公院士發(fā)布蛋白酶體研究新成果 已有2人參與
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來自清華大學(xué)、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員，采用單顆粒冷凍電子顯微鏡解析了酵母內(nèi)源性26S蛋白酶體（proteasome）的結(jié)構(gòu)，揭示出了兩種主要的構(gòu)象狀態(tài)。這些研究成果發(fā)布在2月29日的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的施一公（Yigong Shi）教授與王豐（Feng Wang）博士是這篇論文的共同通訊作者。施一公研究組主要致力于運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)的手段研究腫瘤發(fā)生和細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，集中于腫瘤抑制因子和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能研究、重大疾病相關(guān)膜蛋白的結(jié)構(gòu)與功能的研究、胞內(nèi)生物大分子機(jī)器的結(jié)構(gòu)與功能研究�；貒�(guó)后施一公在Nature等國(guó)際頂級(jí)期刊上發(fā)表了多篇論文，同時(shí)他也搭建起了以清華大學(xué)為中心的人才引入橋梁。2013年施一公當(dāng)選為中科院院士。 26S蛋白酶體是真核細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)降解的主要分子機(jī)器，通過特異性降解目的蛋白，幾乎參與了生物體的絕大多數(shù)生命活動(dòng)。26S蛋白酶體在結(jié)構(gòu)上可分為19S調(diào)節(jié)顆粒和20S核心顆粒兩部分。19S調(diào)節(jié)顆粒負(fù)責(zé)識(shí)別帶有泛素鏈標(biāo)記的蛋白質(zhì)底物對(duì)其進(jìn)行去折疊，并最終將去折疊的蛋白質(zhì)底物傳送至20S核心顆粒中進(jìn)行降解。由于26S蛋白酶體的結(jié)構(gòu)組成復(fù)雜，分子量十分巨大，其三維結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展曾經(jīng)十分緩慢，嚴(yán)重阻礙了人們對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能的了解。近年來，隨著X射線技術(shù)領(lǐng)域?qū)Υ蠓肿訌?fù)合物結(jié)構(gòu)解析的經(jīng)驗(yàn)累積和冷凍電鏡技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)革命，26S蛋白酶體三維結(jié)構(gòu)解析取得了飛速的發(fā)展。 在這篇文章中研究人員稱采用單顆粒冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)獲得了釀酒酵母內(nèi)源性26S蛋白酶體的結(jié)構(gòu)，分辨率為4.6—6.3埃（Å）。cryo-EM圖像的細(xì)微特性使得他們構(gòu)建出了19S調(diào)節(jié)顆粒中18個(gè)亞基和20S核心顆粒中28個(gè)亞基的模型。蛋白酶體結(jié)構(gòu)顯示出兩種不同的構(gòu)象狀態(tài)，他們將之命名為M1和M2，分別對(duì)應(yīng)以往報(bào)道存在ATP-γS和ATP的情況下純化出的蛋白酶體狀態(tài)。這些構(gòu)象也與存在及缺乏內(nèi)源性底物時(shí)蛋白酶體的狀態(tài)相對(duì)應(yīng)。結(jié)構(gòu)引導(dǎo)的生物化學(xué)分析揭示，在組裝蓋子時(shí)Rpn11去泛素化酶活性增高。這些結(jié)構(gòu)為了解蛋白酶體的功能機(jī)制奠定了分子基礎(chǔ)。 自26S蛋白酶體被發(fā)現(xiàn)以來，鑒于其在眾多生命過程中的重要作用以及與疾病的直接聯(lián)系，人們希望盡早了解其行使功能的相應(yīng)分子機(jī)制。 2015年1月，馬普生化研究所的Wolfgang Baumeister領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)，首次在健康的大腦細(xì)胞中觀察和分析了工作中的蛋白酶體。這項(xiàng)研究發(fā)表在Science雜志上（Science：細(xì)胞內(nèi)的“分子普查”）。 2015年2月，來自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所的研究人員證實(shí)，c-Abl非受體酪氨酸激酶通過控制蛋白酶體PSMA7亞基的泛素化降解調(diào)節(jié)了蛋白酶體的豐度。研究結(jié)果發(fā)布在Cell Reports雜志上（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院Cell子刊揭示蛋白酶體調(diào)控機(jī)制 ）。 2015年4月，自哈佛醫(yī)學(xué)院的Marc Kirschner和同事們利用單分子熒光法揭示出了一種酶將泛素添加到蛋白質(zhì)上的過程，以及這些蛋白被細(xì)胞蛋白酶體識(shí)別以及回收的機(jī)制。他們將研究結(jié)果發(fā)布在Science雜志上的兩篇研究論文中（兩篇Science文章：細(xì)胞如何處理垃圾？）。 |
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