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KDM4C與ATF4協(xié)同作用轉(zhuǎn)錄調(diào)控了氨基酸代謝
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生物通報(bào)道來自西南大學(xué)、美國喬治亞攝政大學(xué)的研究人員證實(shí)，KDM4C與ATF4協(xié)同作用轉(zhuǎn)錄調(diào)控了氨基酸代謝。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在1月7日的《Cell Reports》雜志上。 西南大學(xué)特聘教授崔紅娟（Hongjuan Cui）與喬治亞攝政大學(xué)的Han-fei Ding教授是這篇論文的共同通訊作者。崔紅娟教授的主要科研領(lǐng)域包括腫瘤生物學(xué)及腫瘤干細(xì)胞的研究；家蠶、昆蟲干細(xì)胞生物學(xué)發(fā)育及細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域；腫瘤藥效評價(jià)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。 組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(KMTs)和去甲基化酶(KDMs)通過控制組蛋白賴氨酸的甲基化狀態(tài)在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著重要的作用。KMTs利用S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作為甲基供體，KDM1和KDM2-KDM8家族成員則分別需要黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和α-酮戊二酸(α-KG)來實(shí)現(xiàn)去甲基化。KMTs和KDMs依賴代謝輔酶表明，它們的活性對細(xì)胞代謝改變敏感。近期一些研究提供了大量令人信服的證據(jù)支持這一模型。這一觀點(diǎn)還指出，基于反饋控制原理，KMTs和KDMs一定通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控代謝酶交互影響了細(xì)胞代謝（延伸閱讀：頂級科學(xué)家張毅Cell Stem Cell發(fā)布表觀遺傳新成果 ）。 在以往的一項(xiàng)研究中，崔紅娟教授與Han-fei Ding教授合作，鑒別出在癌細(xì)胞中一種G9A依賴的表觀遺傳機(jī)制轉(zhuǎn)錄激活了絲氨酸信號通路。G9A又稱作EHMT2和KMT1C，是一種H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶，在催化常染色質(zhì)H3K9me1和H3K9me2中發(fā)揮重要作用，H3K9me1與活性染色質(zhì)相關(guān)聯(lián)，H3K9me2則是一種抑制性標(biāo)記。他們發(fā)現(xiàn)G9A是維持絲氨酸信號通路基因活化狀態(tài)及響應(yīng)絲氨酸匱乏轉(zhuǎn)錄激活這一信號通路的必要條件。并且，細(xì)胞中較高的G9A表達(dá)可顯著提高絲氨酸和甘氨酸生物合成。這些研究結(jié)果提供了直接的證據(jù)證實(shí)，KMT轉(zhuǎn)錄重編程了細(xì)胞代謝。 這項(xiàng)G9A研究表明，H3K9甲基化狀態(tài)控制了絲氨酸信號通路基因的轉(zhuǎn)錄。這使得研究人員猜測，靶向H3K9的KDMs也有可能在轉(zhuǎn)錄調(diào)控絲氨酸信號通路中發(fā)揮了作用。多種KDMs可催化除去H3K9上的甲基：KDM3B可除去所有的甲基(me1-3)；KDM4可除去me2和me3；KDM3A和KDM7A-B可除去me1和me2。因此，KDM4去甲基化酶家族可通過除去抑制標(biāo)記物H3K9me2和H3K9me3，在轉(zhuǎn)錄水平上激活絲氨酸信號通路基因。 在這篇新文章中，研究人員將焦點(diǎn)放在了KDM4C（又稱JMJD2C）上。一些有力的證據(jù)表明KDM4C在癌癥形成中起重要作用。KDM4C基因定位在染色體9p24上，其常常通過基因擴(kuò)增在各種癌癥類型，包括淋巴瘤、乳腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、肺肉瘤樣癌及髓母細(xì)胞瘤中過表達(dá)。 研究人員證實(shí)KDM4C在轉(zhuǎn)錄水平上激活了氨基酸生物合成和運(yùn)輸，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氨基酸水平顯著增高。檢測絲氨酸-甘氨酸合成信號通路揭示出，在穩(wěn)定狀態(tài)及絲氨酸不足的情況下，KDM4C可通過除去抑制性H3K9三甲基來表觀遺傳激活這一信號通路的基因。氨基酸代謝及應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄主調(diào)控因子ATF4是KDM4C發(fā)揮這一作用的必要條件。他們進(jìn)一步提供了證據(jù)證實(shí)，KDM4C轉(zhuǎn)錄協(xié)調(diào)了氨基酸代謝和細(xì)胞增殖。 這些研究結(jié)果揭示出，連接KDM4C介導(dǎo)的H3K9去甲基化和ATF4介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的一個分子機(jī)制重編程氨基酸代謝實(shí)現(xiàn)了癌細(xì)胞增殖。 |
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