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北京石油化工學(xué)院2026年研究生招生接收調(diào)劑公告

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金蟲 (著名寫手)

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[交流] 《讀懂天然產(chǎn)物系列》—33—“解放思想，求實(shí)創(chuàng)新”，在常規(guī)處做出精彩

《讀懂天然產(chǎn)物系列》—33—“解放思想，求實(shí)創(chuàng)新”，在常規(guī)處做出精彩
【Kai-Bo Wang, Da-Hong Li, and Ping Hu，et al. [2016] A Series of β‑Carboline Alkaloids from the Seeds of Peganum harmala Show G‑Quadruplex Interactions】
【本文從駱駝蓬種子中分離得到4對(duì)部分外消旋的卡波林生物堿，其中化合物4顯示G-四鏈體結(jié)合活性】
引言：天然產(chǎn)物長(zhǎng)期以來一直是新藥研發(fā)的重要先導(dǎo)化合物來源，活性追蹤分離是一種可靠的分離活性單體的方法。隨著科技手段的進(jìn)步，各種先進(jìn)的大型儀器的功能逐漸完善，各種應(yīng)用軟件不斷地更新，化合物的分離和鑒定手段更加多樣化，活性跟蹤藥理模型也在不斷地精細(xì)。
正文：本文作者采用1H NMR檢測(cè)G-四鏈體亞氨基氫質(zhì)子化學(xué)位移變化進(jìn)行G-四鏈體（DNA G-quadruplex d(TTGGGTT)4)配體尋找，對(duì)17種藥用植物的粗提物進(jìn)行了G-四鏈體結(jié)合活性測(cè)試，最終發(fā)現(xiàn)駱駝蓬種子的粗提物具有很好的G-四鏈體結(jié)合活性，表明其含有G-四鏈體結(jié)合配體。之后，作者對(duì)駱駝蓬子進(jìn)行了系統(tǒng)提取分離，從中得到四對(duì)部分消旋化的β-咔啉生物堿，pegaharmines A−D（1−4）。其中，化合物D對(duì)三株腫瘤細(xì)胞顯示了較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，并表現(xiàn)出較強(qiáng)的G4-DNA結(jié)合活性。

作者篩選了17種藥用植物進(jìn)行與G4-DNA的結(jié)合能力測(cè)試實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明駱駝蓬種子的乙醇粗提物具有很好的G4-DNA結(jié)合活性。1HNMR譜中G-quadruplex高場(chǎng)區(qū)的亞氨基質(zhì)子位移發(fā)生了明顯的變化 (δH=10-12ppm)。

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通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)PC-3癌細(xì)胞系（人前列腺癌細(xì)胞）有很好的殺傷作用，其IC50值13.65μg /mL。

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根據(jù)初篩結(jié)果，選取駱駝蓬種子為研究對(duì)象，并對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)分析。駱駝蓬種子經(jīng)過提取、萃取得到三部分粗提物浸膏，其中總生物堿萃取物顯示了最強(qiáng)的G4-DNA結(jié)合能力，并且對(duì)HL-60 （HL-60人早幼粒急性白血癌細(xì)胞），PC-3和SGC-7901（人胃腺癌細(xì)胞）細(xì)胞系具有較強(qiáng)的抑制活性，其 IC50 值分別為3.48、10.59和11.53 μg/mL。

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之后作者對(duì)總生物堿粗取物進(jìn)行系統(tǒng)分離，得到4對(duì)部分消旋化的β-咔啉生物堿（化合物A-D），具有罕見的四氫-β-咔啉碳駢合五元內(nèi)酰胺環(huán)的結(jié)構(gòu)骨架。
通過手性HPLC拆分，旋光，實(shí)測(cè)ECD光譜確定這4對(duì)化合物為部分消旋體混合物，通過ECD計(jì)算和X-單晶衍射確定了化合物1的絕對(duì)構(gòu)型，通過生物合成途徑推測(cè)，再結(jié)合分子對(duì)接模擬，指出Pictet-Spengler反應(yīng)可能是造成外消旋體產(chǎn)生的主要原因。值得注意的是，化合物1通過X-射線晶體學(xué)確定的構(gòu)象與NOESY實(shí)驗(yàn)測(cè)得的結(jié)果不是完全吻合。在晶體和溶液狀態(tài)中，化合物1的喹唑酮基團(tuán)旋轉(zhuǎn)約180度，這一觀察表明，具有相同的絕對(duì)構(gòu)型，在溶液中和晶體狀態(tài)時(shí)，可能存在不同的穩(wěn)定構(gòu)象。這種部分外消旋現(xiàn)象的存在，指出目前已經(jīng)由ECD光譜確定了絕對(duì)構(gòu)型的天然產(chǎn)物，實(shí)際上可能是部分外消旋混合物。

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進(jìn)一步對(duì)化合物4的生物活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)化合物4可以選擇性的結(jié)合到c-MYC，VEGF和BCL-2原癌基因啟動(dòng)子上形成的平行型G4-DNA上，但不能與端粒形成的混合型G4-DNA結(jié)合，且不能與雙鏈或單鏈DNA結(jié)合，表明其具有較好的選擇性。實(shí)驗(yàn)還指出：β-咔啉生物堿結(jié)合在G4-DNA的3’末端，導(dǎo)致了G5的化學(xué)位移發(fā)生做大的變化。β-咔啉生物堿與G4-DNA的結(jié)合活性與其抗癌細(xì)胞增殖活性呈正相關(guān)，提示這些β-咔啉生物堿可能通過與G4-DNA結(jié)合的相互作用發(fā)揮其抗癌作用。

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作者通過關(guān)于異胡豆苷合成酶(Strictosidine synthase)的作用的相關(guān)文獻(xiàn)，及生物合成的理論知識(shí)結(jié)合分子對(duì)接模擬技術(shù)（the molecular docking analysis）又對(duì)這些化合物的生物合成途徑進(jìn)行了推測(cè)，指出Pictet-Spengler反應(yīng)可能是造成外消旋體產(chǎn)生的主要原因。

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總結(jié)：
1、作者采用1H NMR尋找能與G-四鏈體結(jié)合的配體方法，再結(jié)合臺(tái)盼藍(lán)法（the trypan blue method）和MTT法，進(jìn)行活性跟蹤，在確定了活性的同時(shí)也明確了化合物作用的分子機(jī)制。
2、化合物生物合成途徑的推導(dǎo)。常規(guī)的做法是先分離出新化合物之后再對(duì)其生物合成途徑進(jìn)行推導(dǎo)，但本文作者另辟蹊徑，利用異胡豆苷合成酶(Strictosidine synthase)再結(jié)合分子對(duì)接技術(shù)，對(duì)新化合物生物合成途徑推導(dǎo)。分子對(duì)接技術(shù)的應(yīng)用讓人眼前一亮，也增加了生物合成途徑推導(dǎo)的可靠性。
3、作者實(shí)驗(yàn)過程中的細(xì)心程度。沒有放過實(shí)驗(yàn)中的任何細(xì)節(jié)，由ECD結(jié)果與X單晶衍射結(jié)果不完全吻合這一現(xiàn)象推測(cè)部分外消旋的存在，進(jìn)一步分離得到一對(duì)部分外消旋體。同時(shí)大膽的提出了具有相同的絕對(duì)構(gòu)型，在溶液中和晶體狀態(tài)時(shí)，可能存在不同的穩(wěn)定構(gòu)象的可能。
4、作者將1H NMR應(yīng)用與活性跟蹤并用，將分子對(duì)接技術(shù)應(yīng)用于生物合成途徑的推導(dǎo)，真是將各種技術(shù)的應(yīng)用發(fā)揮的淋漓盡致。為利用其他的大型儀器以及應(yīng)用軟件為天然產(chǎn)物服務(wù)提供了新思路。

上一貼鏈接：《讀懂天然產(chǎn)物系列》—32—“善其事，利其器” —合理選擇填料進(jìn)行柱層析http://www.gaoyang168.com/bbs/viewthread.php?tid=10405850&fpage=1
開帖篇鏈接：http://www.gaoyang168.com/bbs/viewthread.php?tid=8620515&fpage=1[ Last edited by GWBST on 2016-7-18 at 08:46 ]

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