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每年致死萬人 阿片鎮(zhèn)痛劑急需新生代替代藥物 已有1人參與
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導(dǎo)讀：阿片類止痛劑每年都會造成上萬人死亡，而發(fā)生上癮等副作用的更是不計(jì)其數(shù)。因此，世界上許多研究人員一直在尋找能有效止痛，但不會造成患者上癮等副作用的藥物。新型"不上癮"止痛藥物的市場需求是巨大的，如果成功上市，勢必成為重磅藥物。PZM21等新型止痛藥物分子的發(fā)現(xiàn)在新生代止痛藥的開發(fā)上具有"里程碑"式的意義。 今年三月份，F(xiàn)DA就曾對阿片類止痛藥物發(fā)出黑框警告，決議要限制該類藥物的使用，防止濫用。其實(shí)，阿片類藥物的濫用是一個(gè)被關(guān)注已久的問題，解決該問題的呼聲也非常大，只是限于沒有非常好的替代藥物，一直沒有得到很好的解決。 有統(tǒng)計(jì)顯示，阿片類止痛劑每年都會造成上萬人死亡，而發(fā)生上癮等副作用的更是不計(jì)其數(shù)。因此，世界上許多研究人員一直在尋找能有效止痛，但不會造成患者上癮等副作用的藥物。 在新型止痛藥物的開發(fā)中，研發(fā)人員遵循的核心思想主要是止痛機(jī)理。他們指出，止痛一般可以通過兩種途徑：1.通過作用β- arrestin相關(guān)分子信號通路從而對阿片受體起作用；2. 通過作用G蛋白偶聯(lián)受體信號通路起作用。傳統(tǒng)的阿片類止痛藥，如嗎啡，主要是通過第一條途徑達(dá)到止痛效果；而第一條途徑在治療疼痛的同時(shí)往往會讓阿片受體持續(xù)興奮，從而造成上癮，治療的同時(shí)又會帶來持久的副作用。因此，當(dāng)下藥物研發(fā)人員主要在做的工作是尋找能夠單獨(dú)通過途徑2起作用的特異性藥物，從而避免上癮等副作用的產(chǎn)生，近年來也取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。 近期在國際頂級雜志《自然》報(bào)道的新型止痛藥PZM21就是在阿片類藥物濫用情勢嚴(yán)峻的背景下開發(fā)出來額藥物，由于該藥具有很強(qiáng)的特異性，不會造成服用者上癮，從而引起了非常廣泛的關(guān)注。該藥物分子是藥物研發(fā)人員從近三百萬種藥物分子中刪選得到前體藥物后，并經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾得到的，其修飾過程簡化如下（圖一）： 1 圖一 研究人員首先通過大量的篩選工作找到了前體化合物1。然后對圖中紅箭頭所標(biāo)的位置進(jìn)行手性制備后得到了化合物2，讓Ki值從42nm直接將到了4.8，活性大為提高；而進(jìn)一步在左端苯環(huán)上引入對位羥基，讓Ki值進(jìn)一步降到了1nM，可謂牽一發(fā)而動全身，這以改進(jìn)得到的藥物分子3即為PZM21。至于為何在苯環(huán)上引入羥基，筆者猜測這一靈感可能來源于嗎啡，嗎啡分子上就存在兩個(gè)游離的羥基，羥基氫鍵的作用可以讓藥物更好的在體內(nèi)結(jié)合，達(dá)到更高的治療效果，這一改進(jìn)得到的結(jié)果，是令人興奮的，直接促成了PZM21的成功開發(fā)。 另外，有報(bào)道稱我國科學(xué)家從蜈蚣毒液中提取到了導(dǎo)致疼痛的關(guān)鍵物質(zhì)RhTx，而該物質(zhì)的作用靶點(diǎn)與嗎啡等阿片類止痛藥不同，科學(xué)家們試圖以此為"指明燈"，開發(fā)一種"不會影響用藥人健康的長期止痛藥"。他們的開發(fā)思路是，通過對RhTx的修飾，讓其作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)，從而從"至痛"變?yōu)?quot;止痛"，當(dāng)然這一大膽的猜測至今未見新的進(jìn)展報(bào)道，成敗與否還有待考量。 阿片類止痛藥的濫用已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題，開發(fā)新型替代止痛藥物是解決該問題的最佳出路。PZM21等新型止痛藥物分子的發(fā)現(xiàn)在新生代止痛藥的開發(fā)上具有"里程碑"式的意義，為新型止痛藥物的開發(fā)指明了道路。筆者認(rèn)為，新型"不上癮"止痛藥物的市場需求是巨大的，如果成功上市，勢必成為重磅藥物。 此文來源于網(wǎng)絡(luò) |
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