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潛在的耐藥性 抗體免疫療法的隱憂
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導(dǎo)讀：隨著技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤免疫療法愈加成熟，腫瘤治療的模式和觀念也在發(fā)生巨大的變化，抗體藥物在腫瘤免疫治療中發(fā)揮著重要作用，抗體藥物正在日益成為生物醫(yī)藥行業(yè)的明珠�；赑D-1/PD-L1通路的療法已經(jīng)是當(dāng)今腫瘤免疫治療領(lǐng)域的絕對(duì)熱門，PD-1 /PD-L1抗體用于越來越多不同類型的腫瘤病人。 1986年，世界上首個(gè)用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的抗cd3單克隆抗體OKT3獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)，自此之后，抗體藥物規(guī)模迅速擴(kuò)大，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年全球銷售TOP10的藥物中，抗體藥物占7個(gè)，其市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到千億美金。 隨著技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤免疫療法愈加成熟，腫瘤治療的模式和觀念也在發(fā)生巨大的變化，抗體藥物在腫瘤免疫治療中發(fā)揮著重要作用，抗體藥物正在日益成為生物醫(yī)藥行業(yè)的明珠。 目前，抗體藥物研發(fā)中，小分子抗體、雙特異性抗體和抗體偶聯(lián)藥物日益成為研發(fā)的熱點(diǎn)方向。近年來，隨著基礎(chǔ)研究的突破性進(jìn)展，以PD-1為代表的免疫檢查點(diǎn)類抗體藥物愈加火熱， 基于PD-1/PD-L1通路的療法已經(jīng)是當(dāng)今腫瘤免疫治療領(lǐng)域的絕對(duì)熱門，PD-1 /PD-L1抗體用于越來越多不同類型的腫瘤病人。 抗體藥物表現(xiàn)出了小分子藥物所無法比擬的治療優(yōu)勢(shì)，然而，值得注意的是抗體藥物與小分子藥物類似，耐藥性同樣是患者治療過程中一個(gè)無法避開的問題。耐藥性一直是一個(gè)十分復(fù)雜的問題，抗體藥物的耐藥性尤其如此。 一． PD-1抗體藥物的耐藥性 PD-1( Programmed Death-1)是一種細(xì)胞膜蛋白受體，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能的一個(gè)關(guān)鍵哨所，PD-L1表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，PD-1與配體PD-L1的結(jié)合可以抑制T細(xì)胞的活化，從而產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象。 因此，該通路被切斷則能夠有效提高T細(xì)胞活化，增強(qiáng)自身免疫反應(yīng)，能介導(dǎo)持久的病情緩解，甚至可能攻克某些癌癥。這些給了醫(yī)生和患者極大地鼓舞，并且其適應(yīng)癥正在不斷擴(kuò)大，目前，發(fā)現(xiàn)該抗體對(duì)非霍奇金 、黑色素瘤等癌癥中有效。 然而，研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)PD-1通路療法并不是對(duì)所有腫瘤病人都有效，PD-1/PD-L1抗體只對(duì)每一種癌癥的一部分病人有效果，例如在肺癌中僅對(duì)大約30%的肺癌患者有效果，如果病人的腫瘤組織為PD-L1陽性，有效率進(jìn)一步提高到50%左右；而在霍奇金淋巴瘤患者中有效率接近90%，黑色素瘤有效率達(dá)40-50%，膀胱癌50%，消化道腫瘤如胃癌，食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。某些患者可能在首次用藥時(shí)有良好反應(yīng)，但他們的癌癥在一段療效期后會(huì)復(fù)發(fā)，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。這種耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制或是逃逸機(jī)制的研究是十分關(guān)鍵的，這有利于新一代免疫療法的研究。 二． 抗體免疫療法耐藥性機(jī)制 加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員搜集了復(fù)發(fā)病人的黑色素瘤活體組織切片，并且分析比較了Keytruda治療前后腫瘤細(xì)胞的全基因組序列。臨床研究顯示，抗體免疫療法的耐藥性跟B2M的基因、JAK1和JAK2基因的功能缺陷相關(guān)，這限制了免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞的能力。 另外，一些臨床研究同時(shí)揭示，PD-L1的表達(dá)水平以及病人腫瘤組織中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes，TIL）的存在與耐藥性產(chǎn)生同樣關(guān)系十分的密切。 事實(shí)上，人體的免疫系統(tǒng)是極其精密與復(fù)雜的，耐藥性的產(chǎn)生是無法避免的，目前，檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的多種抗體藥物的組合正在試驗(yàn)中，包括雙免疫檢查點(diǎn)封鎖(例如，抗CTLA4與抗PD1)，或者檢查點(diǎn)抑制劑與血管生成抑制劑、新型治療性疫苗及其他小分子靶向藥物(例如，BRAF或MEK抑制劑)或化療藥物組合。組合療法有望增加藥物治療的有效性，降低耐藥性風(fēng)險(xiǎn)。 此文來源于網(wǎng)絡(luò) |
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