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默克GPR142激動(dòng)劑類2型糖尿病藥物開發(fā)：神奇的三氮唑藥物分子
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2型糖尿病是一種由多種病因綜合作用引發(fā)的疾病，其主要特征是患者在進(jìn)食前后均表現(xiàn)為血糖過(guò)高。該疾病發(fā)病率在近年呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢(shì)，而且可導(dǎo)致冠心病、周圍性血管病、高血壓、腎病以及視網(wǎng)膜病變等多種并發(fā)癥，已經(jīng)成為繼心血管病、腫瘤之后的第三大人類疾病。因此，醫(yī)藥研究人員一直在尋找安全有效的2型糖尿病治療藥物。 對(duì)于2型糖尿病藥物研發(fā)，目前備受關(guān)注的是促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素類藥物，比如DPP-4抑制劑，這類藥物的優(yōu)勢(shì)在于其可以降低患者出現(xiàn)低血糖及其他副作用的風(fēng)險(xiǎn)。GPR 142是一種G蛋白偶聯(lián)受體，其在胰腺β細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，其可以有效促進(jìn)胰島素分泌，是2型糖尿病治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。因此，世界上許多研究人員開發(fā)了多種作用于該靶點(diǎn)的強(qiáng)效、高選擇性小分子激動(dòng)劑來(lái)治療2型糖尿病。比如圖一所示的藥物分子1，已經(jīng)用小鼠離體胰島證明了其GPR 142受體激動(dòng)作用；Toda等人報(bào)道的藥物分子2更是已經(jīng)在小鼠及猴子口服糖耐量實(shí)驗(yàn)中證明了其強(qiáng)效的降糖作用；不久前，Wilson等人又報(bào)道了高選擇性作用于GPR 142受體的藥物分子3（圖一），可謂喜報(bào)頻傳。 圖一 GPR142激動(dòng)劑舉例 最近，默克公司采用高通量篩選得到了先導(dǎo)化合物4（圖二），并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了一類口服生物利用度高的GPR 142受體激動(dòng)劑。 圖二 先導(dǎo)化合物4 默克公司研究人員指出，由于先導(dǎo)化合物存在作用不夠強(qiáng)，且微粒體穩(wěn)定性低、磷酸緩沖溶液中穩(wěn)定性差等問(wèn)題，他們對(duì)化合物4進(jìn)行了大量修飾工作。首先，他們嘗試對(duì)右端酰胺基團(tuán)進(jìn)行替代修飾得到了圖三所示的一系列化合物。 圖三 右端修飾 從上圖三的測(cè)試數(shù)據(jù)分析，10a、10b、10c均失去了GPR 142激動(dòng)活性，由此得出，先導(dǎo)化合物4中的剛性酰胺基團(tuán)是其活性保持所必須的。進(jìn)一步修飾得到的化合物中，10f與10g在GPR 142激動(dòng)活性上表現(xiàn)較為突出。由此，研究人員以此為基礎(chǔ)，保留活性最高的10g化合物修飾特征，又對(duì)該分子左端進(jìn)行了修飾，得到了圖四所示的一系列化合物分子。 圖四 左端修飾 在對(duì)該藥物分子的左端修飾中，研究人員發(fā)現(xiàn)了GPR 142激動(dòng)活性較高的化合物20d、20e及20f，并發(fā)現(xiàn)，較20d多一個(gè)甲基的化合物20e在磷酸緩沖溶液中的穩(wěn)定性大有提高。受此結(jié)果帶來(lái)的靈感，研究人員進(jìn)一步嘗試了在酰胺鍵的氮原子上或者鄰位引入甲基，得到了化合物21a及21b（圖五），正如期待的一樣，21a、21b在磷酸緩沖溶液中的穩(wěn)定性大有提高。但遺憾是的，這兩個(gè)分子對(duì)GPR 142受體的激動(dòng)活性卻明顯降低。 圖五 甲基引入修飾 基于以上構(gòu)效關(guān)系研究，研究人員最終鎖定化合物20e，對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步藥效評(píng)價(jià)。 圖六 葡萄糖刺激的胰島素分泌加強(qiáng)實(shí)驗(yàn) 圖六所示是針對(duì)20e號(hào)化合物進(jìn)行的葡萄糖刺激的胰島素分泌加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，在低糖濃度（2mM）刺激的條件下,2e并不會(huì)表現(xiàn)出胰島素分泌增強(qiáng)作用；而在高糖（16mM）刺激下，20e會(huì)表現(xiàn)出較強(qiáng)的胰島素分泌加強(qiáng)作用。 圖七 血糖漂移控制試驗(yàn) 接下來(lái)，研究人員用通過(guò)不同濃度給藥證明了20e化合物是一種劑量依賴型的糖尿病治療藥物（圖七）。 圖八 化合物20e作用途徑試驗(yàn) 最后，研究人員通過(guò)20e對(duì)存在GPR 142的小鼠及GPR 142基因缺失的小鼠對(duì)比試驗(yàn)（圖八），證明了化合物20e主要是通過(guò)GPR 142靶點(diǎn)發(fā)生作用。 總的來(lái)說(shuō)，默克公司新的研究，依托高通量篩選技術(shù)，成功開發(fā)了一類新型三氮唑類糖尿病治療藥物分子。尤其是像20e，不但可以通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌發(fā)揮較強(qiáng)的降糖作用，而且具有很好的代謝穩(wěn)定性和溶解度。由于這些積極的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，默克公司方面指出，他們將進(jìn)一步對(duì)這類化合物分子進(jìn)行開發(fā)研究，爭(zhēng)取早日開發(fā)出專門針對(duì)GPR 142靶點(diǎn)的優(yōu)秀2型糖尿病治療藥物。 此文來(lái)源于CPhi 作者：木子 原文地址：http://www.cphi.cn/news/show-134651.html |
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