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新型藤黃酸衍生物抗腫瘤療效顯著 已有1人參與
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天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)具有多樣性和復(fù)雜性，往往能夠給科學(xué)家?guī)硭幬锝Y(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的靈感，在創(chuàng)新藥物的發(fā)展方面發(fā)揮著重要作用。在臨床上，大約一半的抗腫瘤藥物都是天然產(chǎn)物或由天然產(chǎn)物設(shè)計(jì)修飾而來。盡管大多天然產(chǎn)物具有不可忽略的缺點(diǎn)，比如溶解性差、藥物動(dòng)力學(xué)不理想以及一定程度的生理毒性，但天然產(chǎn)物仍然能夠提供獨(dú)特的基礎(chǔ)藥物結(jié)構(gòu)。在多數(shù)情況下，為了改善某天然產(chǎn)物的理化性質(zhì)、提高其生物效應(yīng)以及減少副作用，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是必要的，這在制藥行業(yè)也是一種創(chuàng)新的手段。 藤黃屬植物藤黃，一種來自于東南亞的抗炎止血草藥，其藥用價(jià)值一度吸引了科學(xué)家們的注意力。藤黃樹脂分泌的主要活性成分均具有籠狀氧雜蒽醌結(jié)構(gòu)，其中，藤黃酸被認(rèn)為具有最大的藥用價(jià)值，在近幾十年中被科學(xué)家確認(rèn)具有抗腫瘤的潛力。更令人激動(dòng)的是，藤黃酸的抗腫瘤臨床試驗(yàn)在中國(guó)已經(jīng)完成了。實(shí)驗(yàn)研究藤黃酸可以誘發(fā)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增值、黏附和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，還具有抗血管生成的作用。與大多數(shù)多靶點(diǎn)天然產(chǎn)物相似，藤黃酸也具有多個(gè)作用靶點(diǎn)，比如腫瘤細(xì)胞中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體。然而，其直接靶向目標(biāo)分子仍不確定。更不幸的是，藤黃酸在臨床使用過程中具有一些缺點(diǎn)，比如較差的理化性質(zhì)和較低的生物利用度。因此，科學(xué)家們?nèi)栽谧龃罅康难芯抗ぷ饕蕴岣咛冱S酸和其他籠式氧雜蒽醌類化合物的藥物療效。 最近，一篇關(guān)于藤黃酸新型衍生物--DDO-6101的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和活性研究的文章發(fā)布在《自然》雜志上，該研究結(jié)果由中國(guó)藥科大學(xué)的研究者獲得并發(fā)表。不同于以往對(duì)基礎(chǔ)藥物結(jié)構(gòu)增添不同官能團(tuán)或作用基團(tuán)的做法，在本文中，研究者對(duì)藤黃酸類氧雜蒽醌化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了簡(jiǎn)化，如圖1。 與藤黃酸相比，DDO-6101的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，卻保留了藤黃酸對(duì)抗個(gè)各種腫瘤細(xì)胞的能力。基于DDO-6101，研究者設(shè)計(jì)了一系列的衍生物以改善其體內(nèi)抗腫瘤活性，生物學(xué)結(jié)果顯示，B環(huán)的2號(hào)碳原子（C-2）、C-3和C-4，以及D環(huán)的C-19和O-16都具有很好的立體結(jié)構(gòu)耐受性。而在這些衍生物中，C-19位置修飾所得的化合物DDO-6267相對(duì)于藤黃酸具有更好地口服抗腫瘤性。而且，給腫瘤移植小鼠體內(nèi)靜脈注射化合物DDO-6306，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它能夠抑制腫瘤成長(zhǎng)速度降低至一半。此外，基于化合物DDO-6101的構(gòu)效關(guān)系研究證明，像化合物DDO-6306具有雜環(huán)的親水結(jié)構(gòu)能夠增強(qiáng)藥物的體內(nèi)抗腫瘤活性，這表明這類結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化合物是具有抗腫瘤潛力的藥物。然而，它們的溶解度仍限制著其臨床應(yīng)用。 圖2. 試劑與條件 為了改善這一系列衍生物的體內(nèi)生物利用度，實(shí)驗(yàn)研究者對(duì)其構(gòu)效關(guān)系作了進(jìn)一步的研究與修飾，如圖2。DDO-6101包含一個(gè)酚羥基基團(tuán)，這是一個(gè)潛在的修飾位點(diǎn)。衍生物1~5是設(shè)計(jì)是為了探索C-1位置上酯和烷基的取代對(duì)化合物性能的影響，其合成路徑如圖2。獲得化合物1~5后，研究者對(duì)其抗腫瘤增至活動(dòng)進(jìn)行了評(píng)估。如表1，結(jié)果顯示，化合物1（C-1的乙�；饔茫⿲�(duì)三種癌細(xì)胞系均表現(xiàn)出抑制作用；化合物2（甲基磺酸化作用）相對(duì)于DDO-6101抑制能力減弱；化合物3（C-1甲氧基取代）的活性降低了4~8倍。由此可見，C-1上連接吸電子基團(tuán)能夠提高化合物的抗腫瘤活性，而給電子基團(tuán)卻降低了化合物的活性。與化合物3相比，具有長(zhǎng)側(cè)鏈的化合物4的活性更低，這表明取代基碳鏈的長(zhǎng)度越長(zhǎng)，活性越差�；衔�5的活性又遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于化合物4，這表明，強(qiáng)的親水性集團(tuán)（如羧基）能夠引起強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性。 表1 衍生物的抗腫瘤活性的細(xì)胞實(shí)驗(yàn) 接著，研究者嘗試對(duì)DDO-6101的結(jié)構(gòu)進(jìn)行氨基甲酸酯結(jié)的取代修飾。由于氨基甲酸酯強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性和滲透細(xì)胞膜的能力，許多臨床候選化合物結(jié)構(gòu)中都含有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)。使用氨基甲酰氯和碳酸鉀對(duì)DDO-6101進(jìn)行化學(xué)修飾，結(jié)果可得到化合物8，如圖3。MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物8能夠表現(xiàn)出相似的抗腫瘤活性，同時(shí)具有良好的物理化學(xué)性質(zhì)，有助于改善化合物在體內(nèi)的吸收與分布。 圖3 化合物DDO-6101的氨基甲酸酯衍生化 總之，含有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的穴式氧雜蒽醌化合物表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤藥效，為科學(xué)家探索天然產(chǎn)物領(lǐng)域和抗腫瘤藥物做出了又一小步的貢獻(xiàn)。 此文來源CPhi 作者賈婉 地址://www.cphi.cn/news/show-134826.html： |
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2樓2016-11-13 07:56:26
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