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綜述推薦：Tet雙加氧酶介導(dǎo)的DNA氧化去甲基化（作者：徐國良、翁杰敏） 已有1人參與
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Tet雙加氧酶介導(dǎo)的DNA氧化去甲基化 全文鏈接：http://nsr.oxfordjournals.org/content/2/3/318.full DNA甲基化作為一種重要的表觀遺傳修飾，在生物體內(nèi)發(fā)揮著舉足輕重的功能。在哺乳動物中，DNA甲基化主要以5mC（胞嘧啶第5位碳原子的甲基化）的形式存在于CpG雙核苷酸位點。5mC廣泛分布于轉(zhuǎn)座子以及重復(fù)序列中，幫助維持基因組的穩(wěn)定性。同時5mC還參與多種生物學(xué)功能，基因調(diào)控、遺傳印記、X染色體失活以及胚胎發(fā)育等都受到DNA的甲基化調(diào)控。DNA甲基化的異�？赡軙鸢┌Y等一系列人類疾病。 DNA甲基化的重要功能表明其必然受到了精確的調(diào)控，也暗示DNA的甲基化譜式并不是一成不變的。在小鼠胚胎發(fā)育過程中，DNA甲基化譜式會出現(xiàn)兩次大規(guī)模的重編程。在原始生殖細胞期，全基因組包括印記基因在內(nèi)的大部分基因都發(fā)生去甲基化，并很快被重新甲基化推動雌雄配子發(fā)生。另一次的DNA去甲基化發(fā)生在受精到著床前的早期胚胎發(fā)育階段，受精卵內(nèi)的雌雄原核分別發(fā)生DNA去甲基化。DNA去甲基化還會在特定時期發(fā)生在基因組特定的位點，參與調(diào)控局部的基因表達。 在哺乳動物中，DNA的甲基化主要由DNMT蛋白家族催化完成。其中DNMT3a/3b主要負(fù)責(zé)起始性DNA甲基化，而DNMT1則主要負(fù)責(zé)在DNA復(fù)制過程中甲基化狀態(tài)的維持。DNA的去甲基化可以分為主動去甲基化與被動去甲基化。當(dāng)DNMT1表達被下調(diào)或不具有活性的時候，DNA的甲基化隨著其復(fù)制被逐步稀釋的過程被稱為被動去甲基化。而科學(xué)家們更專注于研究DNA主動去甲基化的機制。隨著2009年Tet雙加氧酶家族的發(fā)現(xiàn)，DNA主動去甲基化的研究也取得了重要進展。 由上海生化細胞所徐國良研究員與華東師范大學(xué)的翁杰敏教授共同撰寫的綜述文章“Oxidative DNA demethylation mediated by Tet enzymes”從多個角度歸納總結(jié)了近年來關(guān)于Tet介導(dǎo)的DNA氧化去甲基化的作用機理，并總結(jié)了其在小鼠胚胎發(fā)育過程中所發(fā)揮的重要作用。該文于發(fā)表在National Science Review（NSR）（《國家科學(xué)評論》）2015年第3期。全文下載：http://nsr.oxfordjournals.org/content/2/3/318.full 綜述首先介紹了Tet介導(dǎo)的氧化去甲基化的兩種不同功能：即擦除部分基因原有的高甲基化，同時維持另一部分基因的低甲基化狀態(tài)。在小鼠受精卵中，Tet3參與了雄原核中Nanog等基因的去甲基化。而在MEF細胞向iPS重編程過程中，高甲基化的microRNA通過Tet介導(dǎo)的去甲基化被激活表達。同時在Tet1敲除的小鼠大腦中，部分低甲基化基因的甲基化水平顯著提升，說明Tet1能對抗甲基化的發(fā)生。 綜述重點總結(jié)了近年來關(guān)于Tet介導(dǎo)的氧化去甲基化的機理研究。Tet雙加氧酶可以將5mC逐步氧化成5hmC（5-羥甲基胞嘧啶），5fC（5-醛基胞嘧啶）以及5caC（5-羧基胞嘧啶）。這些高級氧化產(chǎn)物無法被DNMT1識別，因此在DNA復(fù)制過程中阻礙了甲基化譜式的維持，間接促進了DNA去甲基化。而更被關(guān)注的是，5fC與5caC能夠被DNA糖苷酶TDG特異性識別并切除，同時啟動BER途徑將其修復(fù)成未甲基化的C，從而完成了DNA的主動去甲基化過程。這與植物中ROS1等基因參與DNA主動去甲基化有異曲同工之處，但哺乳動物中對甲基化的調(diào)控顯得更為復(fù)雜。 Tet作為DNA去甲基化的關(guān)鍵因子在小鼠發(fā)育過程中也起到了重要作用。Tet1或Tet2單敲除的小鼠都能正常發(fā)育。但Tet1敲除小鼠的神經(jīng)干細胞的增殖以及海馬體的成體神經(jīng)發(fā)生過程受到一定的阻滯。而Tet2敲除的小鼠則傾向于出現(xiàn)髓系白血病。Tet3敲除的小鼠在出生后很快死亡，主要原因可能體現(xiàn)在早期胚胎的基因組主動去甲基化受阻，雄原核內(nèi)Oct4，Nanog等多能性基因的激活過程受抑制。Tet3同時也參與雌原核的DNA主動去甲基化。進一步的研究表明，存在一種依賴于Tet3但不依賴于DNA復(fù)制的DNA主動去甲基化，且在這個過程中已知的能夠特異識別并切除5fC和5caC的TDG在受精卵父本基因組的重編程過程中不起作用，這暗示存在一種未知的DNA主動去甲基化機制需要進一步探索。 Tet蛋白所具有的多個結(jié)構(gòu)域也暗示其可能存在5mC氧化作用以外的其它功能。Tet與多種重要的蛋白具有相互作用，并在功能上相互調(diào)控。而多年來關(guān)于DNA主動去甲基化的研究也提出了許多其它的可能機制。例如DNMT在體外可催化5mC，5hmC以及5caC直接轉(zhuǎn)變?yōu)镃，還有一類脫氨酶例如AID可介導(dǎo)C或5mC的脫氨，進而受糖苷酶切除而引發(fā)BER途徑完成主動去甲基化。但這些研究在證據(jù)上仍存在一定的不足。后續(xù)關(guān)于DNA主動去甲基化的研究仍將會是這一領(lǐng)域的研究熱點，而Tet在其中起到的作用也還需要進一步的探索。 |
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