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cAMP、cGMP 信號轉導通路
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1．掌握cAMP的產(chǎn)生及滅活機制；PKA的結構、活化機制及其作用；cAMP-PKA信號轉導通路；cAMP對糖原代謝過程的調節(jié)。 2．熟悉cAMP作用的靶分子；cAMP對基因表達的調節(jié)；cGMP的產(chǎn)生與滅活；cGMP作用的靶分子；cGMP調節(jié)的生理功能。 一、cAMP的發(fā)現(xiàn)及第二信使學說 cAMP是第一個被發(fā)現(xiàn)的第二信使。 激素作用的第二信使學說： 胞外化學物質（第一信使）不能進入細胞內部，它作用于細胞表面專一受體，而導致產(chǎn)生胞內第二信使，從而激發(fā)一系列的生化反應，產(chǎn)生一定的細胞生理效應，最后第二信使降解，其信號作用終止。 二、cAMP信號轉導通路 （一）cAMP的產(chǎn)生－腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng) 腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)：受體、G蛋白、AC催化亞基、活化AC的協(xié)同因子 1. AC AC有Ⅰ~Ⅸ 9種亞型，都是膜結合型的。且都可被異三聚體Gs蛋白的?亞基所活化，但被Ca2+、磷酸化、Gs蛋白?亞基及Gi蛋白??亞基調節(jié)的情況卻各不相同。 AC亞型及調節(jié)因素 2. 活化AC的協(xié)同因子 GTP：是維持G蛋白活化所必需的成分。 Mg2＋：在G蛋白亞基的解離、G蛋白上GTP與GDP的置換以及AC的催化活性中都起重要的作用。 （二）cAMP作用的靶分子 1. PKA 是cAMP最主要的效應分子。 PKA結構 PKA全酶：R2C2，Ⅰ型和Ⅱ型 C亞基：C?、C?、C?、PKX 含ATP結合位點、催化位點、底物結合部位及自主磷酸化位點。 R亞基：RⅠ? 、RⅠ? 、RⅡ? 、RⅡ? 含二聚化結合域、假底物功能域和cAMP結合位點。 PKA活化機制 PKA的作用： PKA為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。其底物包括多種酶、離子通道、結構與調節(jié)蛋白、轉錄因子等。 PKA底物的磷酸化共有序列是RRXSY。 cAMP引起細胞效應的特異性： （1）cAMP底物PKA可組合成多種不同的亞型，不同亞型PKA對cAMP的親和力不同，作用的底物時序先后也不同；不同類型的PKA底物不同，因此產(chǎn)生的效應不同。 （2）cAMP信號的區(qū)域化： 1）AC及G蛋白都位于細胞膜，形成細胞內梯度cAMP的起始點； 2）使cAMP滅活的Ⅳ型PDE在細胞內特定區(qū)域，使彌散的cAMP濃度梯度具可調控性； 3）PKA錨定蛋白可使PKA定位于特定的亞細胞結構。 2. 環(huán)化核苷酸門控陽離子通道 嗅覺信號傳遞過程的離子通道以及心臟竇房結起搏細胞的離子通道有環(huán)核苷酸結合位點，能直接與cAMP結合并受其調控，稱為環(huán)化核苷酸門控陽離子通道（cyclic nucleotide-gated cation channel，CNG）。 3. 鳥苷酸交換因子 鳥苷酸交換因子（guanine nucleo-tide exchange factors，GEF）也是cAMP結合蛋白，它們含cAMP結合位點，受cAMP調控，稱為cAMP直接激活的交換蛋白（exchange protein directly activated by cAMP，Epac）或cAMP-GEF。 （三）cAMP信號的滅活－cAMP特異性PDE cAMP信號的滅活機制： 受體下調 AC失活 被Ⅳ型PDE 水解 PDE超家族 （四）cAMP-PKA信號轉導通路 1. 細胞膜上存在受體、G蛋白、AC； 2. 胞外的信號被受體接受，通過Gs或Gi傳遞給AC，使其活化或抑制； 3. AC被激活后，產(chǎn)生cAMP，cAMP激活PKA，使蛋白質磷酸化，產(chǎn)生細胞反應； 4. cAMP被PDE水解而信號終止。 影響cAMP水平的胞外信號分子 cAMP的其他作用： cAMP與其受體蛋白結合，調節(jié)基因表達； cAMP到細胞外，轉變成腺苷酸，再通過激活腺苷酸受體起作用； cAMP作為胞外第一信使起作用。 三、cAMP信號調節(jié)的生理過程 cAMP 的絕大多數(shù)生理功能是通過PKA實現(xiàn)的，調節(jié)方式： 直接調節(jié)代謝反應 通過基因表達間接調節(jié)代謝反應 （二）cAMP對膜蛋白活性的調節(jié) cAMP 通過激活PKA使細胞膜上某些蛋白質磷酸化，使膜蛋白構象發(fā)生改變，從而調節(jié)細胞膜對某些物質的通透性。 如腎上腺素通過cAMP-PKA途徑，抑制脂肪細胞膜上的GLUT4，阻止糖的轉運、降低糖的氧化利用。 （三） cAMP對神經(jīng)突觸傳遞的調節(jié) 當某些神經(jīng)細胞興奮時，突觸前神經(jīng)末梢釋放遞質，作用于突觸后膜上相應受體，通過cAMP–PKA途徑使膜蛋白磷酸化，改變膜對離子的通透性，從而影響神經(jīng)細胞的興奮性。 （四） cAMP對激素合成與分泌的調節(jié) 促腎上腺皮質激素促進糖皮質激素的合成； 促甲狀腺素促進甲狀腺素分泌； 促黃體生成激素促進性激素的合成。 （五） cAMP對基因表達的調節(jié) 在原核生物，通過σ因子的磷酸化，促進轉錄。 在真核生物： PKA進入核內，磷酸化組蛋白，使基因開放。 PKA磷酸化轉錄因子，調節(jié)基因表達。如CREB、CREM、ATF等。 （六） cAMP對細胞增殖與分化的調節(jié) cAMP通過PKA可調節(jié)細胞生長與增殖，但其作用因細胞類型而異。 對增殖調節(jié)的細胞特異性與cAMP和MAPK信號通路之間的相互作用有關。 四、cGMP信號轉導通路 （一） cGMP信號通路研究的歷史回顧 1963年Goldberg在大鼠尿中發(fā)現(xiàn)cGMP，幾年后發(fā)現(xiàn)GC； 1970年發(fā)現(xiàn)PKG。 1977年發(fā)現(xiàn)NO可激活GC而使cGMP 升高。 近年發(fā)現(xiàn)尿鈉肽可激活cGMP信號通路。 （二）cGMP的產(chǎn)生與滅活 1. cGMP的產(chǎn)生－GC GC有兩類： 可溶性GC（soluble GC，sGC） 膜結合GC（membrane GC，mGC 或Particulate GC，pGC） mGC種類及功能 sGC 2. cGMP的滅活－PDE 分解cGMP 的PDE有1、2、5、6亞型，特別是PDE-6。 1. PDE cGMP 可通過激活PDE-2或抑制PDE-3來調節(jié)cAMP 的濃度及cAMP /PKA信號通路。 2. 環(huán)化核苷酸門控陽離子通道 在視網(wǎng)膜及嗅覺系統(tǒng)中，cGMP可通過變構作用，開放環(huán)化核苷酸陽離子門控通道（CNG），后者對于上述感覺信號的產(chǎn)生是至關重要的。 心臟及腎臟也存在CNG，并與cGMP 介導的尿鈉增多有關。 3. PKG 在多數(shù)細胞中， cGMP 作用的主要靶分子是PKG。 哺乳動物中有三種PKG： PKGⅠ?、PKGⅠ?為可溶性蛋白； PKGⅡ為膜結合蛋白。 PKG屬絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，有三個結構域： N端結構域，含二聚化的亮氨酸拉鏈、自身抑制區(qū)和靶向結合域。 調節(jié)結構域，含兩個cGMP結合位點； 催化結構域。 PKG作用的底物 底物磷酸化位點的共有序列為RKXS/T或KRKKS/T。 底物種類： 環(huán)化核苷酸信號、細胞骨架相關肽、鈣信號調節(jié)蛋白、離子通道及GTP結合蛋白等。 （四） cGMP調節(jié)的生理功能 1. cGMP在視覺信號轉導中的作用 視覺信號轉導途徑： 光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP-PDE激活→胞內cGMP減少→ Na+/Ca2+離子通道關閉→ Na+/Ca2+離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質釋放減少→視覺反應。 2. NO/ cGMP /PKG信號通路調節(jié)平滑肌舒張 3. cGMP 對神經(jīng)系統(tǒng)功能的調節(jié) PKG參與了復雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)過程。 GABAA受體是由?、?亞基構成的四聚體，在控制神經(jīng)元興奮性與高級神經(jīng)功能中具有重要作用。其?亞基受PKG磷酸化，使GABAA受體功能降低。 4. cGMP /PKGⅡ信號調節(jié)的生理過程－－腸分泌、腎素釋放與骨生長 腸分泌：Sta或guanylin → 腸黏膜上的GC → cGMP升高→ PKGⅡ → CFTR磷酸化→ 水、Na+、Cl－、HCO3－等離子分泌增加。 NO可調節(jié)腎素釋放。 BNP可調節(jié)骨生長。 |
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