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hudaiqiang鐵桿木蟲 (著名寫手)
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非霍奇金淋巴癌市場機會：羅氏CD20管線后還有什么期待？
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作者：April 非霍奇金淋巴癌NHL是B細胞或T細胞發(fā)生的一組異質(zhì)性惡性腫瘤。在美國惡性血液腫瘤中屬于發(fā)病率第一的疾病。 Sources: American Cancer Society 其中B細胞是最常見的NHL類型，占約85%。根據(jù)疾病特點可大致分為兩種：惰性和侵襲性。 1、惰性淋巴瘤特點是：生存期長；對很多治療反應迅速；標準治療難以治愈； 2、侵襲性淋巴瘤特點是：不經(jīng)治療進展迅速，標準化療治愈率高。 多數(shù)非霍奇金淋巴瘤在診斷時已經(jīng)有播散。僅有10%～30%的病人，疾病局限于一個區(qū)域。 非霍奇金淋巴癌的分類 B細胞淋巴癌：85%非霍奇金淋巴癌，又分為惰性B細胞淋巴瘤、侵略性B細胞淋巴瘤； T細胞淋巴瘤：又分為惰性T細胞淋巴瘤、侵略性T細胞淋巴瘤。 更詳細分類如下： 美國非霍奇金淋巴癌患者分類（2016年） 非霍奇金淋巴癌的診斷 由于初期無癥狀，一開始都是等等看得策略。 濾泡性淋巴瘤治療方案 彌漫性大B細胞淋巴瘤治療方案 非霍奇金淋巴瘤市場主要競爭者 目前NHL市場最大贏家還是羅氏 首先要說的是目前NHL治療的核心——重磅炸彈藥物，靶向CD20單抗，Rituximab，至今被FDA批準適應癥包括： 單藥用于難治/復發(fā)的低分度或濾泡性CD20陽性NHL 聯(lián)合化療作為濾泡性CD20陽性NHL一線治療，若有持續(xù)應答，可作為單藥維持治療 單藥用于低分度CD20陽性且在使用CVP化療后無疾病進展的NHL維持治療 與CHOP化療聯(lián)用作為CD20陽性彌漫大B細胞NHL一線治療 與FC化療聯(lián)用作為CD20陽性慢性淋巴白血病一線治療或復發(fā)后二線治療 TNF治療后無效的類風濕性關節(jié)炎 多血管炎肉芽腫(GPA)(Wegener's Granulomatosis)和與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用于顯微鏡下多血管炎(MPA) 與Biogen合作的兩個產(chǎn)品：Rituxan和Gazyva。羅氏和Biogen的合作以及最初進入NHL適應癥得追溯到2003年Genentech和Idec Pharmaceuticals的Rituxan合作研發(fā)，而后這兩個公司分別在2009和2003年被羅氏和Biogen買下，并繼續(xù)開發(fā)Rituxan，Biogen享有40%的美國市場收益。在Biogen買下IDEC前，此公司正在下一代CD20單抗——Gazyva的研發(fā)，兩公司也延續(xù)此藥的合作開發(fā)。非霍奇金淋巴癌治療在Rituximab的批準有了新的突破，總生存率應答率等都有顯著性提高，目前作為與化療藥聯(lián)合的一線治療方案適用于4種主要的B細胞非霍奇金淋巴瘤。 Gazyva(obinutuzumab),obinutuzumab是第二代anti-CD20單抗，通過糖基化技術增加了抗體FcγRIIIa的親和力，進而增強抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC），削弱補體依賴性細胞毒作用（CDC）。 2016年2月FDA批準obinutuzumab+bendamustine聯(lián)用后obinutuzumab單用維持治療于難治或復發(fā)于包含rituximab療法的治療濾泡性淋巴癌患者。Gazyva在CLL和FL與Rituxan頭對頭的III期臨床試驗中都顯示優(yōu)效，然而在III期與CHOP聯(lián)用與Rituximab頭對頭用于DLBCL一線治療的結(jié)果顯示療效類似。 羅氏CD20管線發(fā)展策略 首先為了保護已有的市場份額，靜脈注射由更方便的肌肉注射取代。第二是希望用第二代CD20單抗obinutuzumab不只是只置于Rituxan失敗后的治療選擇，而是取而代之，作為新的一線療法主心骨。根據(jù)一些KOL經(jīng)驗，CD20單抗因良好的安全性和有效性，顯示在濾泡性淋巴瘤比化療藥有好更好的生存優(yōu)勢。Obinutuzamab和艾伯維的Venetoclax Bcl-2抑制劑聯(lián)用，能通過機制上的互補達到細胞死亡目的。 羅氏的目標還是放在更多患者人群的惰性NHL 羅氏NHL臨床試驗計劃 Biogen并無心在淋巴瘤領域里繼續(xù)奮戰(zhàn)，除了obinutuzumab用于惰性NHL的III期試驗并無其他產(chǎn)品。 艾伯維兩大產(chǎn)品Venclexta和Imbruvica分別于羅氏和強生合作。 而強生目前NHL管線中也只專注將Imbruvica向一線用藥推進。Imbruvica （Ibrutinib）是首個口服Bruton激酶抑制劑，2006年4月，Pharmacyclics從Celera Genomics買下開發(fā)權，并在2013年獲得FDA批準用于MCL和chronic lymphocytic leukemia(CLL)。2011年楊森加入北美和歐洲市場商業(yè)化合作。2017年1月19日，Imbruvica被批準用于復發(fā)于至少CD20治療和系統(tǒng)治療的邊緣區(qū)淋巴瘤患者，是首個用于MZL患者的口服藥。 而之前與Millennium/Takeda合作的Velcade不僅適應癥被Imbruvica覆蓋，且Velcade仿制藥將于2017年第二季度進入美國市場。 Celgene的沙利度胺類似物，2005年首次被FDA批準用于骨髓異常增生綜合征，而后用于治療多發(fā)骨髓瘤，直到2013年被批準用于難治/復發(fā)于接受過bortezomib(硼替佐米)治療的套細胞淋巴瘤患者�，F(xiàn)在正在進行其他多種非霍奇金淋巴癌包括FL、MCL以及DLBCL的維持治療和DLBCL一線治療的III期臨床試驗。最大的顧慮是作為沙利度胺的類似物，毒性顯著。 Celgene淋巴瘤管線產(chǎn)品 市場機會——Imbruvica在前，Kite在后 ▍1.市場機遇 套細胞淋巴瘤是最為兇險的NHL之一，很少患者能對一線化療應答，Imbruvica、Zydelig以及Gazyva都在瞄準這一市場。在2013年11月Imbruvica批準用于復發(fā)套細胞淋巴瘤患者能顯著提高PFS迅速占領了市場份額。 ▍2.惰性NHL——擺脫化療 患者雖然能對一二線治療能取得應答，但是多數(shù)還是會復發(fā)，治愈率依然低。rituximab-化療藥的組合療法已顯示了OS優(yōu)勢,新產(chǎn)品的市場機會是替代化療藥能與Rituximab組合也顯示同等有效，而更好的安全性是賣點。例如Imbruvica (ibrutinib)和或加上Revlimid尋求機會向一線療法挑戰(zhàn)。 ▍3.提高DLBCL一線治療復發(fā)后的治愈和生存率 相對于其他B細胞NHL，DLBCL患者在一線R-CHOP治療后取得長期完全緩解的的幾率很高，50-70%可以取得完全緩解，但仍然有30-50%的患者復發(fā)后預后很差。一些KOLs寄希望于Imbruvica可以拓展適應癥用于DLBCL。但Kite的CAR-T候選藥物axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）也來勢洶洶。在一項關鍵研究中達到了主要終點。試驗結(jié)果將可能使得Kite搶在其他CAR-T競爭對手之前尋求美國FDA批準，尤其是瑞士Novartis（NVS）公司。Axicabtagene ciloleucel正在侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中進行研究。Kite表示，ZUMA-1研究顯示，接受單次輸注藥物的101例患者中，82％的患者腫瘤縮小了一半。同時，研究結(jié)果表明CAR-T治療對于多種類型侵襲性NHL的患者群體有效，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）以及轉(zhuǎn)化性濾泡淋巴瘤(TFL)。根據(jù)研究數(shù)據(jù)，一次輸注6個月后，41％的患者獲得了陽性腫瘤反應，而36％的患者達到完全緩解。總生存期估計為6.6個月，但Kite表示，迄今為止超過一半的患者在輸注近9個月后仍然存活。 安全性方面：兩例被證實與Kite的axicabtagene ciloleucel相關的死亡病例分別是嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥和心臟驟停。第三例肺栓塞死亡被認為與試驗不相關。此外，最常見的3級或更嚴重的不良事件包括貧血（43％），中性粒細胞減少（39％），嗜中性粒細胞計數(shù)減少（32％），發(fā)熱性中性粒細胞減少（31％），白細胞計數(shù)減少（29％），血小板減少癥（24％），腦�。�21％）和淋巴細胞計數(shù)減少（20％）。 該研究的首席研究員和佛羅里達州Moffitt癌癥中心免疫細胞治療項目研究主任Frederick Locke表示，“Kite的研究結(jié)果表明，axicabtagene ciloleucel可能成為難治性侵襲性淋巴瘤患者的新標準治療“。但是也有一些KOL認為，現(xiàn)在還有點太過樂觀，安全性和更長時間的有效性仍然需要繼續(xù)考量。 結(jié) 語 以CD20單抗為核心的一線療法還將繼續(xù)以替代化療的目的繼續(xù)前進，在組合療法中再加入Venclexta還是Imbruvica？對于未來的市場機會，KOL們對目前 Imbruvica的良好安全性報以更多拓展適應癥的希望，Kite的axicabtagene ciloleucel加入也許會在療效上有更大突破。 |
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