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灰白幽藍(lán)

木蟲 (正式寫手)

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[資源] 美國仿制藥的定義和立法過程

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來源：藥智網(wǎng)/孟八一時(shí)間：2017-10-23  評(píng)論： 0  閱讀： 908[url=]A+[/url] [url=]A-[/url]
導(dǎo)讀自美國獨(dú)立到二戰(zhàn)之前，美國的制藥基本上被歐洲制藥商壟斷。在美國國內(nèi)戰(zhàn)爭(zhēng)，第一次世界大戰(zhàn)，第二次世界大戰(zhàn)中，美國依靠“侵權(quán)”藥物滿足了戰(zhàn)爭(zhēng)用藥需求。美國早期制定有《戰(zhàn)時(shí)敵對(duì)國財(cái)產(chǎn)使用法案》。具體到制藥工業(yè)，該法案允許美國企業(yè)在戰(zhàn)時(shí)采用敵對(duì)國的專利生產(chǎn)藥物。這是仿制藥合法身份的雛形。二戰(zhàn)結(jié)束后，很多人投...

一、仿制藥的立法爭(zhēng)議

1888年，美國制藥協(xié)會(huì)（APhA）發(fā)布了“國家藥物手冊(cè)”(National Formulary)，用于保護(hù)品牌藥。

1906年美國通過了《純凈食品和藥物法案》，給予政府干涉藥物生產(chǎn)和銷售的權(quán)利。成立FDA。

1928年掀起了關(guān)于仿制藥替代品牌藥的爭(zhēng)論，在連篇累牘的文章論戰(zhàn)中，品牌藥占了上風(fēng)，最后認(rèn)定仿制藥替代品牌藥是“欺詐行為”。

1938年，通過FDCA，美國正式有了新藥管理法規(guī)。新藥上市前，制藥商要向FDA提供安全性試驗(yàn)證據(jù)并要得到FDA的認(rèn)可才能上市。但是，沒有涉及專利到期后仿制藥的管理。（因?yàn)榉轮扑幉粚儆凇靶滤帯保?br />
自美國獨(dú)立到二戰(zhàn)之前，美國的制藥基本上被歐洲制藥商壟斷。在美國國內(nèi)戰(zhàn)爭(zhēng)，第一次世界大戰(zhàn)，第二次世界大戰(zhàn)中，美國依靠“侵權(quán)”藥物滿足了戰(zhàn)爭(zhēng)用藥需求。美國早期制定有《戰(zhàn)時(shí)敵對(duì)國財(cái)產(chǎn)使用法案》。具體到制藥工業(yè)，該法案允許美國企業(yè)在戰(zhàn)時(shí)采用敵對(duì)國的專利生產(chǎn)藥物。這是仿制藥合法身份的雛形。二戰(zhàn)結(jié)束后，很多人投入了仿制藥行業(yè)，依靠仿制歐洲的專利藥大賺其錢。由于這樣的仿制藥不屬于新藥，不在1938年FDCA的管理范圍之內(nèi)，故FDA采取了睜一只眼，閉一只眼的態(tài)度。那是一個(gè)真藥，假藥，仿制藥魚目混珠的時(shí)代。

為了規(guī)范制藥市場(chǎng)，1951年的《Durham-Humphrey Amendment 》法案把藥物分為：處方藥，非處方藥。APhA 通過了具有法律性質(zhì)的替代方案：除非仿制藥是市場(chǎng)唯一用藥，否則，藥物處方必須寫明具體的品牌藥和具體生產(chǎn)商的仿制藥。這一方案限制了劣質(zhì)仿制藥入市，但也限制了高質(zhì)量仿制藥發(fā)展。

1951年之前的仿制藥之爭(zhēng)，主要是商業(yè)品牌之爭(zhēng)。例如，默克的嗎啡，施貴寶的嗎啡，強(qiáng)普的嗎啡等等。他們都不是嗎啡的發(fā)明者，也沒有專利保護(hù)。也沒有哪個(gè)法規(guī)規(guī)定（只要符合美國藥典即可），默克的嗎啡該是什么樣，施貴寶的嗎啡該是什么樣。

二戰(zhàn)結(jié)束后，美國的制藥工業(yè)和各個(gè)大學(xué)的藥物研究有了飛躍式發(fā)展，逐步開發(fā)出了美國的新藥并積累了自己的專利。自上世紀(jì)60年代開始，美國的新藥開發(fā)數(shù)量和藥物專利數(shù)量超過歐洲，一舉成為世界制藥的研發(fā)，生產(chǎn)，銷售大國和強(qiáng)國。同時(shí)，美國的專利制度開始發(fā)揮作用，美國新藥制造商逐步通過專利壟斷獲取利潤。仿制藥也逐步由仿制“品牌”轉(zhuǎn)向仿制專利。真正意義上的專利藥和仿制藥之爭(zhēng)由此開始。

美國議員Kefauver 在50年代競(jìng)選副總統(tǒng)失敗后，即投身于反壟斷事業(yè)。為贏得民意，他把對(duì)手設(shè)定為制藥巨頭。他不但力主仿制藥替代專利藥，還主張縮短專利保護(hù)時(shí)間（甚至提出過廢除藥物專利制度），逼迫專利藥公開成本，降低藥價(jià)。

Kefauver 利用擔(dān)任國會(huì)反商業(yè)壟斷委員會(huì)主席一職，頻頻舉行有關(guān)藥物價(jià)格和藥物質(zhì)量的國會(huì)聽證，逼迫藥物巨頭頻頻到場(chǎng)作證。制藥屆的大佬對(duì)他是又恨又怕。

1962年的Thalidomide 事件引出了Kefauver-Harris修正案，第一次提出上市藥物必須做到“安全，有效”。并且，對(duì)藥物的研究，生產(chǎn)，上市等等做出了一系列科學(xué)規(guī)定（IND,NDA, Phase I, Phase II, Phase III), 史稱“現(xiàn)代藥物法規(guī)圣經(jīng)”。在隨后進(jìn)行的對(duì)1938-1962年上市藥物的“藥效再評(píng)價(jià)”工程（DESI）中，第一次提出了簡約新藥申請(qǐng)（ANDA）的概念。即仿制藥可以以“文獻(xiàn)NDA”的形式引用原NDA的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提交仿制藥申請(qǐng)。但對(duì)于仿制藥是否可以直接引用NDA的FDA申報(bào)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA的態(tài)度一直含糊不清。所以很多仿制藥還必須重復(fù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，以證實(shí)藥物的“安全，有效”。這一時(shí)期，美國新藥入市滯后，仿制藥入市受阻，藥物價(jià)格高漲。

1965年-1967年美國進(jìn)行了社會(huì)安全體系（Social Security Act)改革，政府推出Medicare(老年醫(yī)保）和Medicaid (低收入醫(yī)保）計(jì)劃，急需廉價(jià)藥物入市。仿制藥能不能降低用藥成本？仿制藥能不能替代原創(chuàng)藥？仿制藥如何替代原創(chuàng)藥？這些都直接關(guān)系到美國的社會(huì)安全改革能不能成功，政府能不能負(fù)擔(dān)的起Medicare 和Medicaid 。所以仿制藥和專利藥是那個(gè)年代政治家們喜歡熱議的話題之一。

二、藍(lán)皮書、綠皮書、橙皮書

現(xiàn)在我們經(jīng)常使用FDA的“橙皮書”，但是橙皮書的來歷極具戲劇性。FDA最早有一本公開的“藍(lán)皮書”，用于記載有問題的仿制藥替代藥物，簡稱“the list of bioproblem drugs”，可以理解為“仿制藥替代負(fù)面清單”。這無疑是專利藥為仿制藥入市制造障礙。紐約律師Haddad 競(jìng)選紐約布魯克林區(qū)長失敗，轉(zhuǎn)身投入紐約州仿制藥替代立法的工作（他以前就寫文章抨擊過四環(huán)素的價(jià)格壟斷）。在時(shí)任紐約州長和國會(huì)議員Kefauver 的支持下，Haddad 開展了大規(guī)模的“仿制藥用藥調(diào)查”,并且向紐約州議會(huì)立下軍令狀：在短時(shí)間內(nèi)拿出紐約州仿制藥替代“綠皮書”。FDA的仿制藥局長Martin Seife向Haddad透露：美國軍方一直在采購仿制藥，用以替代原創(chuàng)藥，以降低軍隊(duì)用藥費(fèi)用。FDA從技術(shù)上為軍方背書，制作了仿制藥替代名單（FDA開展BE，BA的雛形）。Seife 將部分名單交給了Haddad。在紐約州的聽證會(huì)上，Haddad 要FDA交出這份名單，F(xiàn)DA否認(rèn)，說只有“藍(lán)皮書”的負(fù)面清單，沒有替代名單。Haddad亮出了證據(jù)，并指出存放這些名單的FDA 辦公大樓的具體位置。在這種情況下，紐約州通過了Haddad小組提供的包含了800個(gè)藥物的紐約“藥物替代一覽表”，這就是著名的紐約“綠皮書”。在國會(huì)聽證時(shí)，F(xiàn)DA承認(rèn)了紐約“綠皮書”的合法性。FDA的麻煩接踵而來，美國各個(gè)州開始制作自己的“綠皮書”，要求FDA鑒定，認(rèn)可。于是，F(xiàn)DA向國會(huì)提出很快出版《上市藥物治療等效性評(píng)價(jià)》以統(tǒng)一全國的藥物替代標(biāo)準(zhǔn)，這就是“橙皮書”由來。時(shí)任FDA局長肯尼迪在國會(huì)聽證時(shí)說：“..........同意藥物替代..........完全是政治決定.......”。

到了70年代末期，美國的專利藥和仿制藥之爭(zhēng)達(dá)到了白熱化。里根1982年當(dāng)選總統(tǒng)后，推行去法規(guī)化（Deregulation)，主張減少政府對(duì)商業(yè)的干預(yù)。從1965年到1983年，仿制藥與專利藥斗了18年，仿制藥的處方占有率僅為19%。斗了18年，美國政府每年還是要為Medicare 和Medicaid向?qū)＠幧讨Ц陡哳~費(fèi)用。國會(huì)，政府，民眾都把怨氣撒向了FDA。專利藥商和仿制藥商更是把FDA法規(guī)說的一無是處。

在這樣的背景下，1984年出臺(tái)了《藥物價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期補(bǔ)償法案》，仿制藥名正言順的“瘦身”登場(chǎng)。由于有了前述“橙皮書”的數(shù)據(jù)支持，F(xiàn)DA很快就搞出了“簡約新藥申請(qǐng)”新的標(biāo)準(zhǔn)和辦法。美國各州很快通過了各自的仿制藥替代法規(guī)，為仿制藥入市一路綠燈。新的仿制藥制造企業(yè)紛紛在紐約的布魯克林，新澤西州和康州安營扎寨。

1989年，美國發(fā)生了“仿制藥丑聞”。這又一次將仿制藥帶入深淵。人們開始懷疑FDA制定的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則。FDA為回應(yīng)輿論的質(zhì)疑，抽查了30個(gè)藥物的2500個(gè)樣本。結(jié)果質(zhì)量合格率大于99%。為防止丑聞再現(xiàn)，1990年制定數(shù)據(jù)真實(shí)性（Data Integrity Policy )核查制度和相應(yīng)的仿制藥申請(qǐng)宣誓制度，仿制藥申請(qǐng)回避制度等等。

總結(jié)一下，美國法規(guī)對(duì)于仿制藥的定義大概經(jīng)歷了3個(gè)階段，實(shí)質(zhì)上是從“化學(xué)仿制”到“藥理學(xué)仿制”的理念轉(zhuǎn)變過程：

1.1962年之前，一直對(duì)仿制藥沒有明確的監(jiān)管，以美國藥典為準(zhǔn)，符合美國藥典，標(biāo)簽與內(nèi)容一致，一般不構(gòu)成“假藥”罪。我們稱之為“化學(xué)仿制”。

2.1962年-1984年，將仿制藥與新藥同窗管理，要求仿制藥從研發(fā)，生產(chǎn)，到應(yīng)用100%仿制專利藥。

3.1984年仿制藥立法改革（Hatch-Waxman Act)制定了仿制藥入市的詳細(xì)規(guī)則，強(qiáng)調(diào)以生物等效為依據(jù)的治療替代，即“藥理學(xué)仿制”管理。

三、仿制藥的定義

能夠替代治療的仿制藥可以替代原創(chuàng)藥，那么什么樣的仿制藥是合格的替代藥呢？以原創(chuàng)藥為標(biāo)的，該如何定義仿制藥呢？

美國國家法規(guī)集的標(biāo)準(zhǔn)是：

申請(qǐng)藥物與標(biāo)的藥物相比，應(yīng)具有：

活性成分相同
藥物劑型相同
藥物作用強(qiáng)度相同
給要途徑相同
治療的病癥相同

來自：21 CFR 314.92. ANDA 505(j)

美國FDA官方PPT圖示如下：

FDA強(qiáng)調(diào)了5相同，三等效。

但是在專利訴訟中，往往法院法官對(duì)事物的理解比21CFR和FDA文字規(guī)定更起作用。

2008年，Janssen&Janssen 和 Apotex就仿制藥打官司，法官問FDA的官員，究竟什么是“仿制藥”？ FDA官員答道：

“The absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalent or pharmaceutical alternatives become available at the site of drug action when administrated at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study”.

夠繞口的！“在設(shè)計(jì)合理的實(shí)驗(yàn)中、在相似的條件下、以相同的摩爾劑量給藥，在作用部位物質(zhì)可測(cè)的情況下，藥學(xué)等同體或藥學(xué)替代物中活性成分或活性體在分布速率和分布程度上沒有明顯差異�！保ň褪钦f：如果設(shè)計(jì)合理，兩個(gè)比較對(duì)象的釋藥速率和釋藥程度沒有明顯差別時(shí)，即為ANDA = NDA�。�

To use the language of the Federal Circuit, “[g]eneric drug companies are not required to conduct their own independent clinical trials to prove safety and efficacy, but can instead rely on the research of the pioneer pharmaceutical companies.”

法官的理解更為直白：“就是說仿制藥公司自己不需要做臨床試驗(yàn)證實(shí)藥物安全，有效；直接用原創(chuàng)藥公司的研究結(jié)果就可以了�！�

所以，現(xiàn)在在ANDA的正常申報(bào)時(shí)，多采用21CFR和FDA標(biāo)準(zhǔn)。但是，在專利爭(zhēng)議或?qū)＠V訟中，法官和律師更多的采用FDA官員和聯(lián)邦巡回法院的此次對(duì)話（美國人更喜歡用案例法結(jié)案）。因?yàn)檫@兩句對(duì)話給仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)留出了更大的變化空間。

1984年頒布仿制藥立法改革（Hatch-Waxman Act）至今，美國的仿制藥處方占有率從19%達(dá)到了92%，專利藥的專利獨(dú)占時(shí)間平均縮短了3年，仿制藥入市時(shí)間提前了3年，專利藥的投入回報(bào)率降低了12%。這就是成績！1984年的仿制藥立法改革（Hatch-Waxman Act)開人類藥物認(rèn)識(shí)論之先河，無論從科學(xué)，還是從政治和經(jīng)濟(jì)角度來看，它都是成功的。

參考文獻(xiàn)：

Jeremy A.Greene <Generic The Unbranding of Modern Medicine> 2014
Janssen v. Apotex (Fed.Cir., 2008)

FDA -PPT圖示.png

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