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焦建偉研究組發(fā)現(xiàn)組蛋白變體H2A.z調(diào)控大腦發(fā)育的機制
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大腦是一個高度復雜、精密有序的結(jié)構(gòu)，它由多樣的神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞等構(gòu)成復雜的神經(jīng)元網(wǎng)絡，從而調(diào)控語音、情緒、學習、記憶和思維活動等功能。胚胎大腦是研究腦發(fā)育機理以及探究某些神經(jīng)發(fā)育疾病的重要模式系統(tǒng)。在胚胎大腦發(fā)育過程中，神經(jīng)元發(fā)生（neurogenesis）始于腦室區(qū)（ventricular zone，VZ）和腦室下區(qū)（subventricular zone，SVZ）的神經(jīng)前體細胞，通過一定的遷移模式到達正確位點，最終組成高度精細、復雜的神經(jīng)回路。胚胎大腦發(fā)育異�？蓪е赂鞣N神經(jīng)發(fā)育疾病，比如精神分裂癥（Schizophrenia）、自閉癥（Autism）、癲癇（Epilepsy）等。一直以來，圍繞神經(jīng)前體細胞的增殖與分化、神經(jīng)元的遷移、突觸的重塑等的機制研究成為了神經(jīng)科學領域備受關注的研究熱點。 組蛋白變異體參與染色體組裝和調(diào)控。與常規(guī)組蛋白形成的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)相比，組蛋白變異體可以形成一些獨特的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，進而在基因表達和細胞命運決定等過程中發(fā)揮著重要作用。組蛋白變體H2A.z是常規(guī)組蛋白H2A的重要變體之一。近年來的研究發(fā)現(xiàn)H2A.z廣泛參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、基因組穩(wěn)定性；并且在細胞增殖、分化等過程中發(fā)揮至關重要的作用。然而，H2A.z在神經(jīng)前體細胞的增殖與分化中的作用研究較少。因此，探索這一過程中將有助于深入了解胚胎大腦的發(fā)育。 首先，本項研究通過體內(nèi)胚胎電轉(zhuǎn)的手段，以及建立H2A.z大腦特異性敲除小鼠（cKO）模型，觀察H2A.z缺陷對于神經(jīng)前體細胞增殖和分化以及神經(jīng)元形態(tài)的影響。研究發(fā)現(xiàn)H2A.z缺陷導致神經(jīng)前體細胞過度增殖并抑制其分化；H2A.z缺陷抑制神經(jīng)元樹突的發(fā)育。其次，通過RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)，在cKO的小鼠胚胎大腦組織中，Nkx2-4的表達量顯著下調(diào)，進一步通過H2A.z ChIP-seq和H3K36me3 ChIP-seq分析表明，H2A.z的缺失影響了Nkx2-4啟動子的H3K36me3結(jié)合。除此之外，我們發(fā)現(xiàn)H2A.z能招募H3K36三甲基轉(zhuǎn)移酶Setd2，加強了Nkx2-4啟動子的活性，從而促進Nkx2-4的轉(zhuǎn)錄。重要的是，過表達H2A.z及NKX2-4能夠回救H2A.z缺陷造成的神經(jīng)發(fā)生的異常。最后，行為學分析表明H2A.z在大腦功能發(fā)揮方面扮演著重要角色，H2A.z缺陷導致記憶下降及社交障礙。因此，我們的研究不僅揭示了組蛋白變體H2A.z對胚胎大腦發(fā)育的影響機制，而且還證實了其在大腦功能發(fā)揮方面也發(fā)揮重要作用，進一步推動我們了解大腦發(fā)育和功能異常的表觀遺傳調(diào)控機理。 這項研究工作以“Brain-specific deletion of histone variant H2A.z results in cortical neurogenesis defects and neurodevelopmental disorder”為題于2017年12月27日在國際重要雜志Nucleic Acids Research在線發(fā)表。本文第一作者為博士研究生沈天津，通訊作者為焦建偉研究員。該課題得到了國家自然科學基金重點項目及創(chuàng)新群體項目、國家重點基礎研究計劃、中國科學院王寬誠教育基金、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項的資助。（文章鏈接）  研究發(fā)現(xiàn)組蛋白變體H2A.z調(diào)控大腦發(fā)育的機制 閱讀原文 |
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