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新藥發(fā)現(xiàn)的熱點技術之DNA編碼化合物庫
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藥物的發(fā)現(xiàn)需要化學家們從數(shù)百種化合物中篩選出最終適合的那一個，因此比較艱巨。DNA編碼化合物庫技術是一種基于靶點的化學小分子藥物篩選平臺技術，適用于絕大多數(shù)小分子藥物的早期研發(fā)篩選，可以明顯加速藥物的發(fā)現(xiàn)之旅。目前國內(nèi)外的藥物研發(fā)企業(yè)及其他科研機構基于DNA編碼化合物庫，已經(jīng)篩選出數(shù)量眾多的活躍的苗頭化合物，涵蓋了小分子活性化合物和大環(huán)活性化合物。 藥物篩選指的是采用適當?shù)姆椒ǎ瑢赡茏鳛樗幬锸褂玫奈镔|(zhì)采樣后進行生物活性、藥理作用及藥用價值的評估過程。隨著分子生物學包括結(jié)構生物學的快速發(fā)展，小分子藥物發(fā)現(xiàn)進入了基于分子靶點的時代。美迪西生物分析部提供全面符合FDA/CFDA GLP的小分子藥物生物分析服務，以支持小分子藥物的篩選與開發(fā)，及其臨床前研究和臨床研究。 DNA編碼化合物庫設計及篩選技術是當前新藥發(fā)現(xiàn)領域最前沿的技術之一，它主要基于親和力進行篩選。由于這種篩選是將靶點蛋白和整個化合物庫(億級)進行篩選，是數(shù)量巨大的化合物同時篩選而不是傳統(tǒng)的單個的化合物依次篩選，這種方式的篩選具有明顯的速度和成本優(yōu)勢。目前該技術憑借合成分子數(shù)量大、速度快、成藥性高的特點，現(xiàn)已成為化合物篩選的主流和成熟技術之一，全球絕大多數(shù)企業(yè)在使用該技術。 傳統(tǒng)篩選技術對一些靶點幾乎篩不出藥物，如蛋白與蛋白相互作用靶點。目前在這一類靶點上主要得到的還是大環(huán)化合物和單克隆抗體類藥物。但是大環(huán)及單克隆抗體藥物價格相對口服小分子更加昂貴，因此在這一類靶點上進行口服小分子藥物篩選十分有意義。DNA編碼化合物庫具有非常大的庫容量。 DNA編碼化合物是根據(jù)組合化學和DNA技術實現(xiàn)的. 當每一個化學反應單元增加時，化合物的數(shù)量便急劇增加，從而實現(xiàn)數(shù)億級巨型化合物庫。在每一個結(jié)構單元反應后，得到的每一個化合物都用一段已知序列的DNA進行分子水平的連接標記，所以每一個化合物的結(jié)構都是已知的。 目前DNA編碼化合物庫技術不僅僅限于基礎研究，已經(jīng)被國內(nèi)外主要的藥企廣泛采用，成為藥物研發(fā)中獲得先導化合物的一種重要手段。DNA編碼化合物庫的多樣性取決于骨架多樣性，可用建庫試劑數(shù)量（可以理解為片段）以及庫反應類型。并且已有文獻證明，三維中等大小的化合物庫的篩選效果相對于四維甚至更多維度的大庫要好。同時在DNA編碼化合物庫的篩選中，是包含大量化合物的整個庫與靶點蛋白同時篩選，而非傳統(tǒng)的一對一篩選，這樣有明顯的速度和成本優(yōu)勢。同時對于較難修飾或者是不能固載的靶點蛋白，DNA編碼化合物技術也是能夠進行篩選的。 在DNA編碼化合物庫構建過程中，最大挑戰(zhàn)之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化學多樣性的小分子。由于DNA編碼化合物庫中的合成反應不僅需要有高的反應轉(zhuǎn)化率，而且還需要與DNA有相當?shù)募嫒菪裕▽NA不能造成損害）。而出于對DNA穩(wěn)定性的考慮，尋找能夠與DNA兼容的化學反應類型也成為目前DNA編碼化合物庫的一個長期探索和研究的方向，也直接影響了DNA編碼化合物庫的化學空間的拓展。 化學空間，即根據(jù)有機小分子化合物結(jié)構特征，以特定的算法，用數(shù)學圖形的形式來描述有機小分子化合物的集合。廣義上的化學空間是一個異常龐大的分子集合，包羅萬象，甚至遠遠大于目前已經(jīng)通過合成化學制備出的有機化合物，這種廣義的化學空間對新藥研發(fā)并沒有太大的實際意義。 目前DNA編碼化合物已經(jīng)廣泛適用于新藥研發(fā)領域中苗頭化合物的合成及篩選當中，并且起到了非常重大的作用。DNA編碼化合物庫能夠覆蓋更廣闊的化學空間，非常有利于類藥分子化學空間的拓展。但同時也存在著一些急需改進的問題。比如相對于化合物的其他理化性質(zhì)，分子量偏大的問題在DNA編碼化合物各種性質(zhì)中比較突出。 隨著DNA編碼化合物庫維度的增加，分子量也隨之顯著增加。即便如此，大部分DNA編碼化合物的分子量仍然低于早期組合化學的分子，且其他理化性質(zhì)均分布在相對較好的范圍內(nèi)，這也為DNA編碼化合物庫在藥物研發(fā)中的地位提供了很好的佐證。 為了更好地拓展DNA編碼化合物庫的化學空間，建立化合物性質(zhì)更好的DNA編碼化合物庫，增加活躍化合物的數(shù)量，提高苗頭化合物的性質(zhì)，已經(jīng)不能夠單純地增大DNA編碼化合物庫的大小，增加DNA編碼化合物的數(shù)量，而是需要從根本上增加化合物庫分子的多樣性，覆蓋更大更有類藥性的化學空間；開發(fā)更多新的DNA兼容的化學反應類型（DEC）使化合物結(jié)構更加緊湊的同時有效降低分子量。 |
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 DNA編碼化合物庫 |
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