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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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動物模型 ｜ 一文了解偏頭痛動物模型構(gòu)建
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依據(jù)國際頭痛分類第3版(ICHD-3)，偏頭痛臨床特征為單側(cè)顳部周期性反復(fù)發(fā)作的中重度搏動性頭痛，是常伴隨有惡心、嘔吐、畏光畏聲及感覺運動障礙等一系列癥狀的慢性神經(jīng)系統(tǒng)致殘性疾病，每次發(fā)作可持續(xù)4～72小時。選擇與應(yīng)用一個簡便而有效的動物模型，為研究偏頭痛的發(fā)病機(jī)制、藥物開發(fā)、疾病預(yù)防和臨床診療奠定基礎(chǔ)。 一、基于皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說的動物模型 目前大部分學(xué)者認(rèn)為皮質(zhì)擴(kuò)布去極化/抑制（CSD）是偏頭痛先兆的發(fā)生機(jī)制，這種電生理現(xiàn)象在實驗動物中相對容易誘導(dǎo)，為偏頭痛的研究提供了一個新的手段。對皮質(zhì)直接進(jìn)行電、化學(xué)、機(jī)械刺激均可以引起CSD，并可能激活三叉神經(jīng)傳入系統(tǒng)，延緩腦膜中血液流動速度，介導(dǎo)同側(cè)腦膜血漿蛋白外滲。由于該模型需要在顱骨多處鉆孔并埋置電極，手術(shù)難度較大，用小鼠造模易損傷腦組織，因此目前主要用發(fā)育成熟的成年大鼠（2個月齡以上，體重一般>300g）造模。 造模方法：選取300g左右的SD大鼠，麻醉后固定于腦立體定位儀上，暴露顱骨，用顱骨鉆分別于前囟前方1～3mm，旁側(cè)2～4mm處和前囟后方7～8mm，旁側(cè)1～2mm處鉆孔，平行插入兩個電極到皮質(zhì)向下1mm處。通過將玻璃電極插入到皮層向下0.9mm處或置于皮層表面來記錄皮層穩(wěn)定電位和腦皮質(zhì)電圖，以避免電極插入時誘發(fā)的CSD。在電刺激前1h破壞硬腦膜以避免電刺激硬腦膜造成的干擾并保證電刺激時動物狀態(tài)穩(wěn)定。給予1mA，300ms方波脈沖刺激以誘發(fā)CSD。 觀測指標(biāo)：主要以記錄電極所采集到的電生理數(shù)據(jù)為判斷造模是否成功的指標(biāo)，數(shù)據(jù)包括CSD出現(xiàn)的持續(xù)時間、幅度、頻率等。 模型特點：該模型可以較好的模擬偏頭痛先兆癥狀的發(fā)病機(jī)制，尤其是皮質(zhì)電生理活動，模型穩(wěn)定性與可重復(fù)性高，造模成本較低。其缺點主要在于動物處于麻醉狀態(tài)，無法檢測或觀察行為學(xué)變化，無法模擬偏頭痛的痛覺信息加工過程，對于記錄設(shè)備的要求也較高。 二、基于血管源性學(xué)說的動物模型 有研究表明偏頭痛先兆期的非疼痛癥狀由血管異常收縮導(dǎo)致部分神經(jīng)元供血不足缺氧而引起，而發(fā)作期的疼痛癥狀由隨后血管擴(kuò)張壓迫并觸發(fā)血管壁神經(jīng)末梢上的壓力型傷害性感受器、釋放痛覺相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)與血管活性物質(zhì)而引起。 硝酸甘油型偏頭痛模型 原理：硝酸甘油是一種脂溶性的神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮(nitricoxide,NO)供體，易于通過血腦屏障，可以直接刺激血管平滑肌，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。硝酸甘油產(chǎn)生的NO可以直接激活第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，并通過調(diào)控下游信號通路引起顱內(nèi)、外血管的擴(kuò)張，激活傷害性感受神經(jīng)元，誘導(dǎo)偏頭痛的發(fā)作。 造模方法：該模型以小鼠和大鼠為實驗動物，通常采用腹腔注射硝酸甘油的方式造模，若實驗動物為大鼠，亦可采用皮下注射和靜脈注射法造模，而依據(jù)注射方法的不同，該模型又可分為急性模型與慢性模型。急性偏頭痛模型通常采用大鼠后頸部皮下注射法，慢性偏頭痛模型小鼠腹腔注射法。 觀測指標(biāo)：行為學(xué)分析，給藥后的1h內(nèi)可以觀察到明顯的頻繁撓頭、雙耳發(fā)紅、豎毛等不安的行為表現(xiàn)，并在約3h后減少活動，恢復(fù)平靜。急性偏頭痛模型大鼠還會出現(xiàn)在注射后30min內(nèi)出現(xiàn)雙耳變紅、爬籠次數(shù)增加、前肢頻繁撓頭等行為。 模型特點：該模型造模方法簡便、成本較低、對實驗技術(shù)與條件要求低，同時與人類偏頭痛癥狀相似性高，病理狀態(tài)穩(wěn)定，適用性強(qiáng)，因此成為最為常用的偏頭痛模型之一。該模型行為學(xué)改變較為明顯，成功率高，很容易實現(xiàn)短期內(nèi)大量造模并剔除造模失敗的個體，并可根據(jù)實驗設(shè)計延長注射天數(shù)，維持偏頭痛癥狀。缺點是硝酸甘油不能特異性的影響顱內(nèi)外血管，而是對全身血管都起效，因此所產(chǎn)生的癥狀與病理狀態(tài)的改變可能并非與偏頭痛相關(guān)。 三、基于三叉神經(jīng)血管學(xué)說的動物模型 目前認(rèn)可度最高的是偏頭痛是由于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(TGVS)中的血管、神經(jīng)和神經(jīng)遞質(zhì)相互影響引起的。當(dāng)腦膜受到傷害性刺激后，腦膜周圍的傷害性感受器被激活，痛覺信息傳入到三叉神經(jīng)節(jié)并通過三叉神經(jīng)脊束核傳入到感覺皮質(zhì)，產(chǎn)生痛覺反應(yīng)。 1.硬腦膜刺激模型 造模方法：選擇電刺激硬腦膜上矢狀竇區(qū)域。選取300g左右的成年SD大鼠，麻醉后固定于腦立體定位儀上。隨后在大鼠顱骨表面前囟前4mm和后6mm處各鉆開一小孔，避免破壞硬腦膜。將兩個電極分別垂直插入到小孔中，電極底部與硬腦膜接觸，并在顱骨表面用牙科水泥固定電極。術(shù)后3天使大鼠恢復(fù)并進(jìn)行適應(yīng)性訓(xùn)練，然后連續(xù)7天以頻率20Hz，脈寬0.25ms，電流2.5～3.5mA（或電壓3～6V）的方波脈沖進(jìn)行電刺激，每次刺激時間為2h。 觀察指標(biāo)：造模后大鼠眶周機(jī)械痛閾值下降，出現(xiàn)明顯的頻繁甩頭、顫動、過度理毛等行為，血漿中的CGRP和P物質(zhì)含量上升。 模型特點：對實驗設(shè)備要求較低。其缺點是手術(shù)復(fù)雜，鉆孔時容易破壞硬腦膜，短期內(nèi)無法大量復(fù)制。由于電極和套管埋置較淺，因此容易造成電極和套管掉落從而導(dǎo)致造模失敗。 2.三叉神經(jīng)節(jié)刺激模型 造模方法：以電刺激三叉神經(jīng)節(jié)法為例，選取300g左右的SD大鼠，麻醉后固定于腦立體定位儀上。隨后暴露顱骨，于前囟后方3.7mm，左右側(cè)各約2.9～3.1mm處分別鉆一小孔，正下方對應(yīng)左右兩側(cè)的三叉神經(jīng)節(jié)。垂直向兩側(cè)小孔中插入電極尖端至硬腦膜下9.2～9.7mm處，為防止電極松動，可在顱骨表面用牙科水泥固定電極。在牙科水泥凝固后，用1.2mA，5Hz，5ms的方波脈沖刺激兩側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)，持續(xù)5min，也可適當(dāng)調(diào)整電流大小和持續(xù)時間。如需實現(xiàn)慢性偏頭痛模型，則連續(xù)每日都需要進(jìn)行1次電刺激。 觀測指標(biāo)：大鼠眶周機(jī)械痛閾值下降，口鼻處分泌物增加，血液中CGRP水含量上升。電刺激后短時間內(nèi)大鼠可能會出現(xiàn)過度理毛、節(jié)律性顫抖、頻繁甩頭、躁動不安等異常行為。 模型特點：行為學(xué)表現(xiàn)與臨床病人相似，容易通過動物的行為表現(xiàn)判斷出造模是否成功。缺點在于三叉神經(jīng)節(jié)中還包含傳遞非傷害性刺激和運動信號的神經(jīng)元，并且模型采用逆行激活三叉神經(jīng)節(jié)的方式，并非直接刺激傷害性感受器，因此該模型的中樞信號的處理過程缺乏特異性與準(zhǔn)確性，不利于中樞機(jī)制的研究。該模型對實驗人員有極高的操作技術(shù)的要求。 四、基因工程鼠模型 該模型基于偏頭痛基因?qū)W說，主要針對一種常染色體顯性遺傳的家族性偏癱型偏頭痛進(jìn)行研究。家族性偏癱型偏頭痛是一種單基因遺傳病，主要有三個亞型，分別與三種離子通道編碼基因的突變有關(guān)。I型由與編碼電壓門控鈣離子通道蛋白α1亞基(Cav2.1)的基因CACNA1A相關(guān)，II型與編碼陽離子通道Na+/K+-ATP酶轉(zhuǎn)運亞α2基的基因ATP1A2相關(guān)，III型與編碼電壓門控鈉離子通道蛋白α1亞基(Nav1.1)的基因SCNA1A相關(guān)�？梢酝ㄟ^導(dǎo)入不同的基因培育對應(yīng)的偏頭痛動物模型。 造模方法：目前對于I型家族性偏癱型偏頭痛模型應(yīng)用較多，可將對應(yīng)的帶有突變位點的致病基因CACNA1A(192Q/192Q)導(dǎo)入到小鼠中，繁育并鑒定出純合子小鼠作為偏頭痛模型。 觀測指標(biāo)：小鼠頭面部機(jī)械痛閾值下降，可能會出現(xiàn)畏光、頭痛、單側(cè)肢體無力的癥狀。 模型特點：該模型可以很好的模擬家族性偏癱型偏頭痛的癥狀，而其他模型無法做到控制相應(yīng)的基因發(fā)生突變。 參考文獻(xiàn) [1]于尚玥,范春蘭,李依林,等.愈風(fēng)寧心片對偏頭痛大鼠模型的鎮(zhèn)痛作用研究[J].藥物評價研究,2022,45(11):2208-2214. [2]韓李陽,田韋韋,華樺,等.都梁軟膠囊對皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制偏頭痛大鼠的作用研究及機(jī)制探討[J].中藥藥理與臨床,2023,39(07):27-33. [3]王瑞瓊,寧艷梅,吳國泰,等.丹珍頭痛膠囊對慢性偏頭痛大鼠的干預(yù)作用[J].中國應(yīng)用生理學(xué)雜志,2022,38(06):771-775+819. |
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