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科研戰(zhàn)神來了新蟲 (小有名氣)
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科研干貨|一文搞懂甲基化（組蛋白+DNA+RNA）
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不管是從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究、腫瘤相關(guān)研究，還是植物育種，“甲基化”是繞不開的高頻表觀遺傳關(guān)鍵詞——它不改變核酸序列，卻能像“基因開關(guān)”一樣，調(diào)控生命活動(dòng)的方方面面。今天就讓我們來一起學(xué)習(xí)一下甲基化（組蛋白+DNA+RNA）吧！ 一、什么是甲基化？ 甲基化就是給核酸（DNA/RNA）或組蛋白“加個(gè)小標(biāo)簽”——添加一個(gè)甲基（-CH3），這個(gè)過程不改變DNA/RNA的堿基序列、不改變組蛋白的氨基酸序列，但是卻可以調(diào)控基因表達(dá)，這種保持堿基序列不變的情況下可遺傳的基因表達(dá)變化，又被叫做表觀遺傳。 、組蛋白甲基化 染色體是儲(chǔ)存遺傳信息的核心結(jié)構(gòu)，人類共有 23 對(duì)染色體。機(jī)體想要維持正常狀態(tài)，就必須對(duì)染色質(zhì)的開放程度進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控。染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位是核小體，其由H2A、H2B、H3 和 H4這4種核心組蛋白各2個(gè)拷貝組成，DNA 分子在其上纏繞約兩圈，每種組蛋白突出的非結(jié)構(gòu)化 N 端尾部以及球形結(jié)構(gòu)域均可發(fā)生翻譯后修飾，包括甲基化、乙�；�、磷酸化和泛素化等。這些組蛋白修飾不僅能夠影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，還可為多種轉(zhuǎn)錄因子提供結(jié)合位點(diǎn)，例如染色質(zhì)重塑因子、組蛋白分子伴侶、DNA / 組蛋白修飾酶以及通用轉(zhuǎn)錄因子等。 組蛋白甲基化通過改變組蛋白和 DNA 的結(jié)合松緊，來改變?nèi)旧|(zhì)形態(tài)：當(dāng)甲基化讓二者結(jié)合變松時(shí)，核小體舒展、染色質(zhì)開放，DNA 能被轉(zhuǎn)錄機(jī)器識(shí)別并啟動(dòng)基因表達(dá)，這就是常染色質(zhì)；當(dāng)甲基化讓二者結(jié)合更緊密時(shí)，染色質(zhì)高度壓縮，轉(zhuǎn)錄機(jī)器無法接觸 DNA，基因沉默關(guān)閉，這就是異染色質(zhì)。組蛋白賴氨酸甲基化主要由 “書寫者”（組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶）、“擦除者”（組蛋白去甲基化酶）和 “閱讀者”（甲基化識(shí)別蛋白）共同維系：①組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶負(fù)責(zé)催化甲基化修飾，主要介導(dǎo)組蛋白賴氨酸的甲基化，這類酶大多含有SET結(jié)構(gòu)域。例如SET1/MLL家族特異性催化H3K4甲基化，進(jìn)而激活基因轉(zhuǎn)錄；SUV39H/G9a家族則靶向H3K9位點(diǎn)，介導(dǎo)基因沉默。組蛋白賴氨酸甲基化存在單、雙、三甲基化三種狀態(tài)，該修飾不會(huì)改變氨基酸側(cè)鏈的電荷，其功能主要依賴于 “閱讀蛋白” 的特異性識(shí)別。②組蛋白去甲基化酶主要通過兩類蛋白家族實(shí)現(xiàn)去甲基化：一類是 FAD 依賴的胺氧化酶（如LSD1，可去除H3K4me1/me2及H3K9me1/me2）；另一類是 Fe(II)與 α-酮戊二酸依賴的JmjC結(jié)構(gòu)域蛋白（如JMJD3家族，可識(shí)別并去除多位點(diǎn)me2/me3）。③甲基化識(shí)別蛋白含有 PHD、Chromo 等甲基賴氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域，可根據(jù)修飾位點(diǎn)與甲基化狀態(tài)選擇性結(jié)合，并進(jìn)一步招募染色質(zhì)重塑因子、轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)控蛋白，從而決定染色質(zhì)狀態(tài)。例如 HP1 結(jié)合 H3K9me3 促進(jìn)異染色質(zhì)形成，TP53BP1 結(jié)合 H3K79me2 參與 DNA 損傷修復(fù)。組蛋白甲基化的功能具有位點(diǎn)特異性：H3K4、H3K36、H3K79 甲基化通常與基因轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)；而 H3K9、H3K27、H4K20 甲基化多與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。一旦 “書寫者”“擦除者”“閱讀者” 之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，就會(huì)造成組蛋白甲基化異常，進(jìn)而引發(fā)腫瘤、發(fā)育異常、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病。 三、DNA甲基化 DNA甲基化是研究最成熟的甲基化類型，主要發(fā)生在DNA的胞嘧啶C上（哺乳動(dòng)物多在CpG二核苷酸序列），常見修飾形式為5-甲基胞嘧啶（5mC），近幾年也發(fā)現(xiàn)了新型的N4-甲基胞嘧啶（4mC)。DNA甲基化的核心作用的是“沉默基因”——當(dāng)DNA特定區(qū)域被甲基化，對(duì)應(yīng)的基因會(huì)被抑制，無法正常表達(dá)；去甲基化則會(huì)激活基因，讓其發(fā)揮功能。 DNA甲基化和去甲基化是動(dòng)態(tài)存在的，二者共同維持甲基化平衡，過程如下： 01DNA甲基化依賴甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）完成。DNMT會(huì)催化胞嘧啶第五位碳原子的甲基化反應(yīng)，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）；該過程以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲基供體，通過共價(jià)鍵將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移至胞嘧啶堿基，實(shí)現(xiàn)甲基化修飾。 02DNA去甲基化DNA去甲基化是一個(gè)由酶催化的連續(xù)修飾與修復(fù)過程，其核心通路依賴Tet 家族酶與堿基切除修復(fù)（BER）系統(tǒng)共同完成。Tet 酶可對(duì)5-甲基胞嘧啶（5mC）進(jìn)行逐步氧化，依次生成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）。其中，5fC與5caC能夠被 BER 通路中的糖苷酶 TDG 特異性識(shí)別并切除，隨后通過修復(fù)合成重新插入未修飾的胞嘧啶，從而實(shí)現(xiàn)去甲基化。 四、RNA甲基化 RNA甲基化主要發(fā)生在mRNA、tRNA、rRNA等各類RNA上，最常見的修飾形式是m6A（N6-甲基腺苷）。此外還有m5C、m1A等修飾類型。 它的作用是調(diào)控RNA的命運(yùn)——比如影響mRNA的剪接、運(yùn)輸、翻譯和降解，讓RNA在合適的時(shí)間、合適的位置發(fā)揮作用，也能參與基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育等過程，其異常與多種疾病密切相關(guān)。m6A 的調(diào)控由三類核心蛋白協(xié)同運(yùn)作：負(fù)責(zé) “書寫” 修飾的甲基轉(zhuǎn)移酶、負(fù)責(zé) “擦除” 標(biāo)記的去甲基化酶，以及負(fù)責(zé) “閱讀” 信息的識(shí)別蛋白。其中，由 METTL3、METTL14 等多蛋白組成的甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物，催化 m6A 形成。FTO 和 ALKBH5 是橡皮擦，逆轉(zhuǎn) m6A 修飾。當(dāng) m6A 標(biāo)記被 “閱讀者” 蛋白（如 IGF2BP、YTHDF 家族等）識(shí)別后，便會(huì)觸發(fā)一系列下游事件：或促進(jìn) RNA 翻譯，或加速其降解，或調(diào)控其核輸出。這些 “閱讀者” 的功能異常，往往與疾病緊密相關(guān)。例如，IGF2BP3 通過穩(wěn)定癌基因 RCC2 的 mRNA，推動(dòng)急性髓系白血病的發(fā)展；YTHDF1 則通過增強(qiáng)翻譯，加速卵巢癌的進(jìn)展。 |
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