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IL-4蛋白在腫瘤免疫抑制性骨髓生成中的作用機制研究
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一、腫瘤免疫逃逸中的髓系細胞改變 在腫瘤形成過程中，免疫系統(tǒng)發(fā)生系統(tǒng)性改變。髓系細胞中，骨髓祖細胞群以及抑制性未成熟單核細胞和中性粒細胞被動員進入血液循環(huán)。淋系細胞中，CD4陽性調(diào)節(jié)性T細胞和調(diào)節(jié)性B細胞在全身出現(xiàn)的頻率增加，且在浸潤腫瘤前，調(diào)節(jié)性T細胞會在外周發(fā)生特異性克隆性擴增。同時，樹突狀細胞及CD8陽性、CD4陽性T細胞的頻率和T細胞受體庫多樣性降低。小鼠模型也觀察到幼稚中性粒細胞、單核細胞和樹突狀細胞的累積，而樹突狀細胞和T細胞群豐度下降。未成熟髓細胞累積是腫瘤免疫逃逸的重要策略之一。 二、IL-4蛋白驅(qū)動腫瘤相關骨髓生成的研究發(fā)現(xiàn) 2023年，一項發(fā)表于Nature期刊的研究揭示了IL-4蛋白在腫瘤免疫抑制中的關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-4蛋白是腫瘤浸潤單核細胞來源巨噬細胞的主要驅(qū)動因子，骨髓來源的IL-4通過作用于粒-單核細胞祖細胞，導致免疫抑制性骨髓細胞生成。前期研究利用單細胞RNA測序繪制了人類和小鼠肺腺癌病變的免疫景觀圖，定義了一群富含調(diào)節(jié)分子的成熟樹突細胞，該細胞群具有免疫抑制作用。深入研究發(fā)現(xiàn)，IL-4蛋白與該群細胞的調(diào)控有關，阻斷IL-4蛋白可顯著降低肺腺癌病變小鼠和黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移小鼠的肺腫瘤負荷。 三、IL-4蛋白作用靶細胞的定位 為進一步明確IL-4蛋白作用的靶細胞類型，研究者構建了特異性樹突細胞IL-4受體α亞基缺失、組織駐留樹突狀細胞IL-4受體α亞基缺失以及T細胞IL-4受體α亞基缺失的小鼠模型。結果顯示，這些小鼠的腫瘤負荷均沒有明顯差異，提示存在另一種免疫細胞類型對IL-4蛋白作出反應以促進腫瘤發(fā)展。通過對肺癌浸潤的單核-巨噬細胞和組織駐留單核細胞的差異基因進行富集分析，發(fā)現(xiàn)IL-4信號通路在人類和小鼠單核細胞來源巨噬細胞特異性基因中富集程度最高。 四、骨髓粒-單核細胞祖細胞中IL-4受體的關鍵作用 研究者將IL-4受體α亞基條件性敲除小鼠與Ms4a3-cre小鼠雜交，該Cre重組酶在骨髓粒-單核細胞祖細胞中高度表達，可在所有下游細胞譜系中誘導基因缺失，同時保留組織駐留單核細胞。結果顯示，與對照野生型小鼠相比，粒-單核細胞特異性IL-4受體α亞基敲除小鼠的腫瘤負荷下降85%，提示粒-單核細胞的IL-4信號是腫瘤抑制的關鍵。同時，荷瘤小鼠的肺單核細胞來源巨噬細胞和循環(huán)單核細胞數(shù)量顯著減少。單細胞RNA測序捕獲了所有預期的免疫細胞群體，IL-4受體α亞基敲除小鼠的細胞存在顯著差異，表明該基因缺失增強了單核細胞和單核細胞來源巨噬細胞的免疫原性，并將肺腫瘤微環(huán)境重新編程為炎癥抗腫瘤狀態(tài)。 五、IL-4作用的骨髓早期祖細胞階段特異性 研究者進一步將IL-4受體α亞基條件性敲除小鼠與Cx3cr1-cre或S100a8-cre小鼠雜交，這兩種Cre重組酶在粒-單核細胞祖細胞下游更成熟的骨髓細胞中表達，并分別強烈偏向單核細胞和中性粒細胞譜系。結果顯示，這兩種雜交小鼠沒有出現(xiàn)肺腫瘤負荷減少的現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)表明，骨髓早期髓系祖細胞中IL-4受體α亞基缺失驅(qū)動了肺腫瘤微環(huán)境重編程和肺腫瘤負荷的減少，而成熟單核細胞來源巨噬細胞和中性粒細胞中的缺失并不影響腫瘤進展。 六、IL-4蛋白的來源與信號軸模型 進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-4受體α亞基信號參與調(diào)控荷瘤小鼠骨髓祖細胞的轉(zhuǎn)錄表達，這些表型可通過在體內(nèi)將骨髓暴露于IL-4蛋白來重現(xiàn)。研究者還發(fā)現(xiàn)，嗜堿性粒細胞是骨髓中IL-4蛋白的主要來源，而非肺癌組織�；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究者提出了一個復雜的信號軸模型：腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生可溶性成分，通過外周循環(huán)到達骨髓，作用于骨髓中的2型粒細胞即嗜堿性粒細胞；嗜堿性粒細胞產(chǎn)生IL-4蛋白，通過其受體IL-4受體α亞基調(diào)控免疫抑制性骨髓細胞的分化和腫瘤進展。 七、研究意義與臨床應用前景 該研究揭示了IL-4蛋白在腫瘤免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，確定了骨髓來源的IL-4通過作用于粒-單核細胞祖細胞導致免疫抑制性骨髓細胞生成的分子機制。這一發(fā)現(xiàn)明確了IL-4蛋白在腫瘤免疫抑制性骨髓生成中的關鍵功能，并提示其作為免疫檢查點阻斷聯(lián)合療法的潛在應用價值。對IL-4蛋白這一新型作用機制的深入理解，為開發(fā)針對腫瘤免疫抑制微環(huán)境的干預策略提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點。未來研究將進一步探索腫瘤來源的可溶性因子及其作用于骨髓嗜堿性粒細胞的具體分子機制。  |
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