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求一段 醫(yī)學 英語翻譯
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心室重構是心力衰竭基本發(fā)病機制，不但與心肌實質細胞結構和功能改變有關，還取決于心肌間質重構。心肌成纖維細胞（cardiac fibroblasts CFs）是心肌纖維化的主要效應細胞，其異常增殖和膠原合成積聚過多是心肌纖維化的主要病理基礎[5]，與心肌間質重構、心力衰竭關系密切。炎性細胞因子TNFα通過誘導CFs增殖參與心肌纖維化的發(fā)生，同時，有證據表明不同病因心力衰竭患者心肌組織NF-κB激活，其活化與心衰心肌炎癥反應和纖維化有關。但是，目前關于NF-κB在TNFα誘導細胞外基質重構過程中的調控作用研究較少。 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）是一種多功能前炎性細胞因子，能夠誘導細胞外間質重構參與心力衰竭發(fā)病[8]。本研究結果表明，TNF-α能夠誘導心肌纖維化，通過調節(jié)細胞外基質數(shù)量改變在心肌重構病理過程中發(fā)揮作用。表現(xiàn)在體外培養(yǎng)的CFs經50ng/mlTNF-α孵育24h后，細胞增殖，膠原蛋白合成和分泌，膠原蛋白總量明顯增加，由于CFs過度增殖和膠原合成沉積是心肌纖維化重要病理，因此上述檢測結果提示TNF-α能夠直接作用于CFs作為一種致纖維化因子參與心肌纖維化的調控過程。 核轉錄因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)屬Rel核轉錄調節(jié)蛋白家族，由NF-κB/Rel蛋白家族的兩個亞基組成異源二聚體蛋白質（多為P50/P65），與免疫應答、炎癥反應和細胞凋亡具有密切聯(lián)系。TNF-α是心肌重塑重要炎癥遞質，其基因啟動子區(qū)含有NF-κB結合位點，因此TNF-α可能通過誘導NF-κB表達介導炎癥反應。前期研究采用Western blot檢測TNF-α對NF-κB蛋白表達影響，結果發(fā)現(xiàn)TNF-α呈時間劑量和劑量依賴性促進CFsNF-κB蛋白表達，以24h刺激最為顯著，故本實驗采用50ng/mlTNF-α刺激CFs24h后進行相關檢測。FQ-PCR檢測結果顯示，正常新生乳鼠CFsNF-κBmRNA表達量較低，經TNF-α孵育后，一方面CFs增殖，膠原合成顯著增加，另一方面，NF-κBmRNA表達水平同時明顯上調，與空白組相比差異顯著，提示NF-κB及其介導信號轉導途徑在TNF-α的刺激下激活，可能通過介導炎癥反應參與TNF-α誘導心肌纖維化和ECM的重塑過程。 關于NF-κB活化機制，已有研究表明NF-κB在靜息狀態(tài)時，通過Rel同源域(Rel homology domain，RHD)作用與抑制因子蛋白IκB結合以無活性三聚體形式存在于細胞漿中。炎癥反應過程中，包括TNF-α在內細胞因子和激酶能刺激信號轉化為炎癥信號通過細胞膜傳入細胞內，激活IκB激酶(IKK)復合物，使IκB磷酸化而被降解，NF-κB得以激活，轉入核內，調控包括TNF-α在內細胞因子、多種基因轉錄[10,12]。由此提示，本實驗采用外源性TNF-α刺激CFs，可能通過多種不同信號傳導激活NF-κB通路，后者又進一步刺激CFs分泌TNF-α等細胞因子合成和分泌，參與炎癥反應；同時通過正反饋作用，進一步激活NF-κB，引起級聯(lián)反應，促進和擴大炎癥反應，誘發(fā)心肌間質重塑，并加重炎癥損傷。 另一方面，NF-κB作為一種多效性轉錄因子，可以加速細胞增殖生長。心肌肥厚是心肌細胞及其間質成分對許多刺激因子的一種應答反應，多項研究表明，NF-κB通路本身不但是重要的信號轉導通路，且與其它多種信號轉導通路之間存在復雜的交匯作用，在心肌肥大的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用。NF-κB可能通過不同信號途徑激活Gq，增高胞內游離[Ca2+]濃度，進而激活蛋白激酶C(PKC)家族，促進各種蛋白激酶的聚集，包括絲裂素活化蛋白激酶(MAP-1Ks)、Ca/CaM依賴蛋白激酶、Akt/PKB及Janns激酶，使大量轉錄因子磷酸化，增強其轉錄活性及與DNA結合活性，促進蛋白合成增加，引起心肌肥厚。 TNF-α誘導NF-κB通路激活，一方面通過促進TNF-α等炎癥細胞因子的轉錄與表達，擴大炎癥反應；另一方面，NF-κB的激活可以刺激心肌細胞生長，進一步介導細胞肥大、增殖等心肌重構病理。可見，NF-κB活化不但參與了TNF-α誘導CFs炎癥反應過程，還和細胞間質重塑密切相關，提示TNF-α可能通過誘發(fā)炎癥反應介導細胞間質重塑。因此，NF-κB可能是TNF-α誘發(fā)CFs炎癥反應和心肌重塑的重要調控因素，也是防治心力衰竭心肌重塑治療的關鍵因素之一。 血清藥理學是目前中藥藥理學較好的研究手段，本研究采用該方法研究纈沙坦對TNF-α誘導心肌纖維化病理影響，結果提示纈沙坦能顯著改善TNF-α誘導心肌纖維化病理，有利于阻止心室重構。表現(xiàn)在各組經24h含藥血清孵育后，纈沙坦能夠明顯抑制TNF-α刺激的CFs增殖和抑制間質膠原的合成代謝，阻止膠原蛋白沉積，與模型組相比具有顯著性差異，而20％組并未顯出明顯的治療效果。進一步研究顯示，纈沙坦在抑制TNF-α刺激的CFs增殖、膠原合成的同時，可以明顯下調TNF-α誘導CFsNF-κBmRNA表達，改善心肌纖維化。提示纈沙坦能夠降低TNF-α導致的NF-κBmRNA表達增加。同時，綜合上述研究結果分析，在纈沙坦3個劑量組中，無論對細胞增殖、膠原分泌，還是對AP-1mRNA表達影響，其中以10％劑量組效果最佳，而20％組并未顯出明顯的治療效果，可能因其含藥血清濃度過高，對細胞造成一定的損傷，增殖受到明顯抑制。 綜上所述，TNF-α可能通過激活NF-κB誘發(fā)炎癥反應，進一步介導細胞外基質重構，表明TNF-α和NF-κB激活在心肌纖維化和細胞外基質重構中可能具有重要意義。同時，纈沙坦能夠抑制CFs增殖及膠原合成，具有抗炎癥反應及心肌纖維化作用，其機制可能與抑制異常表達的TNF-α及其誘發(fā)NF-κB表達有關�？傊�，調節(jié)心肌重塑的調控因子TNF-α及其誘發(fā)NF-κB表達，并進一步抑制其活化后介導的炎癥反應和心肌纖維化病理，可能是纈沙坦干預心肌重塑，改善心力衰竭的作用機制之一。 |
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