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purpleboy623木蟲 (正式寫手)
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【推薦】973 蛋白質(zhì)主要降解途徑-細(xì)胞自噬的分子機(jī)制及功能 已有9人參與
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項(xiàng)目名稱： 蛋白質(zhì)主要降解途徑-細(xì)胞自噬的分子機(jī)制及功能 首席科學(xué)家： 劉玉樂(lè) 清華大學(xué) 起止年限： 2011.1至2015.8 依托部門： 教育部 一、研究?jī)?nèi)容 本項(xiàng)目重點(diǎn)圍繞細(xì)胞自噬的信號(hào)調(diào)控和分子機(jī)制和細(xì)胞自噬在生理活動(dòng)中的功能及其在人類重大疾病中的作用2個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，系統(tǒng)開展以下研究 （1）開展細(xì)胞自噬的分子細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制研究，細(xì)胞自噬的細(xì)胞生物學(xué)模型可以概括為前自噬體的裝配、自噬體膜的延伸、自噬體的形成、自噬體同溶酶體的融合、細(xì)胞自噬底物的降解以及我們最近發(fā)現(xiàn)的自噬溶酶體再生等6個(gè)步驟， 目前只有32個(gè)細(xì)胞自噬相關(guān)分子被鑒定出來(lái)，這些分子主要參與和調(diào)控自噬體膜的延伸、自噬體的形成，而細(xì)胞自噬的其它步驟的分子機(jī)制了解甚少。我們將在哺乳動(dòng)物全基因組范圍內(nèi)進(jìn)行高通量細(xì)胞自噬新基因的篩選、研究新細(xì)胞自噬蛋白的定位、轉(zhuǎn)運(yùn)、修飾、同已知細(xì)胞自噬功能蛋白的關(guān)系等。重點(diǎn)研究自噬體膜的來(lái)源，以及自噬性溶酶體再生的分子機(jī)制等細(xì)胞自噬領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題。 （2）開展細(xì)胞自噬在動(dòng)物個(gè)體發(fā)育中的功能研究，在秀麗線蟲中，體細(xì)胞中的P顆粒通過(guò)細(xì)胞自噬作用而被降解。這一發(fā)現(xiàn)為利用正、反向遺傳學(xué)手段來(lái)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬通路中的新組分提供了獨(dú)特的模式系統(tǒng)。通過(guò)遺傳突變可以篩選體細(xì)胞中P顆粒不能被降解的突變體并利用圖位克隆方法來(lái)克隆相關(guān)基因，進(jìn)而綜合運(yùn)用遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)等研究手段闡明這些新基因在細(xì)胞自噬系統(tǒng)中的分子機(jī)制以及它們對(duì)個(gè)體發(fā)育的調(diào)控機(jī)制。 （3）開展細(xì)胞自噬在腫瘤和自身免疫病中的作用的研究， 對(duì)從不同模式生物中篩選出的新的細(xì)胞自噬分子，進(jìn)行人類同源分子的功能分析，利用各種腫瘤細(xì)胞系和裸鼠模型，研究新細(xì)胞自噬分子與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為之間的聯(lián)系，制備細(xì)胞自噬新基因的轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠，從正反兩個(gè)方面分析細(xì)胞自噬新基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用以及分子機(jī)制；分析細(xì)胞自噬分子對(duì)淋巴細(xì)胞發(fā)育、外周淋巴細(xì)胞活化、增殖等的影響，以及免疫分子對(duì)細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)等，了解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和分子機(jī)制，利用現(xiàn)有的疾病動(dòng)物模型分析細(xì)胞自噬新基因的功能，利用臨床標(biāo)本，檢測(cè)常見腫瘤和免疫病病人病變部位、外周淋巴細(xì)胞以及亞型中細(xì)胞自噬新基因的表達(dá)，分析其表達(dá)水平與病程的相關(guān)性，同時(shí)篩選細(xì)胞自噬新基因的突變體，為細(xì)胞自噬分子的疾病關(guān)聯(lián)研究及臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)。從而從動(dòng)物模型到臨床病例，全面闡述人類新細(xì)胞自噬分子在腫瘤以及自身免疫中的重要作用，確定潛在藥物靶標(biāo)和新的生物標(biāo)記物，為進(jìn)一步的應(yīng)用研究奠定基礎(chǔ)。 （4）開展細(xì)胞自噬在植物發(fā)育、病原-寄主相互作用中的功能研究，分離鑒定與已知細(xì)胞自噬蛋白相互作用的蛋白的基因，研究這些基因如何調(diào)控細(xì)胞自噬以及它們?nèi)绾握{(diào)控植物對(duì)病原入侵的反應(yīng)及植物發(fā)育。 二、預(yù)期目標(biāo) 本項(xiàng)目的總體目標(biāo)： 本項(xiàng)目圍繞細(xì)胞自噬研究中關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題細(xì)胞自噬的分子機(jī)理和功能開展研究，聚焦于哺乳動(dòng)物全基因組范圍細(xì)胞自噬新分子的鑒定及功能分析、細(xì)胞自噬在動(dòng)物個(gè)體發(fā)育中的功能研究，細(xì)胞自噬在人類腫瘤和自身免疫中的作用，以及細(xì)胞自噬在植物發(fā)育、病原-寄主相互作用中的作用，在不同生物模式中系統(tǒng)地開展細(xì)胞自噬領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究，揭示細(xì)胞自噬的分子機(jī)理和功能，在細(xì)胞自噬研究上取得若干突破，產(chǎn)出與我國(guó)日益增長(zhǎng)的國(guó)力相稱的重要科學(xué)成果，對(duì)我國(guó)的國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人民健康產(chǎn)生積極的推動(dòng)作用；同時(shí)建立和培養(yǎng)一支具有國(guó)際領(lǐng)先水平的細(xì)胞自噬研究隊(duì)伍。 五年預(yù)期目標(biāo): （1）在多種模式生物中鑒定一批新的細(xì)胞自噬分子，鑒定其分子結(jié)構(gòu)和功能及其與已知Atg蛋白的相互作用，進(jìn)一步闡述自噬體膜的來(lái)源，以及自噬性溶酶體再生的分子機(jī)制，獲得一批原創(chuàng)性的成果； （2）在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上，建立細(xì)胞自噬研究的平臺(tái)技術(shù)體系，重點(diǎn)加強(qiáng)以多種模式生物為基礎(chǔ)建立細(xì)胞自噬分子篩選體系，進(jìn)一步強(qiáng)化自噬體體外重裝的關(guān)鍵技術(shù)，并爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)若干關(guān)鍵技術(shù)的自主創(chuàng)新； （3）闡述細(xì)胞自噬的異常與發(fā)生人類重大疾病的相互關(guān)聯(lián)，針對(duì)我國(guó)多發(fā)的癌癥、免疫性疾病種類，尋找一些以細(xì)胞自噬為基礎(chǔ)的新藥物靶標(biāo)或新的生物標(biāo)記物，獲得一批有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的研究成果； （4） 通過(guò)培養(yǎng)博士后和博士研究生，扶植一批在細(xì)胞自噬研究領(lǐng)域具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的優(yōu)秀中青年科學(xué)家，造就一支結(jié)構(gòu)合理、具備攻堅(jiān)能力的國(guó)際先進(jìn)水平的研究隊(duì)伍；爭(zhēng)取培養(yǎng)國(guó)家杰出青年基金獲得者2～3， 長(zhǎng)江學(xué)者1～2名。 （5）以研究論文和獨(dú)立開發(fā)的技術(shù)成果（專利）的形式公布項(xiàng)目研究成果，五年內(nèi)爭(zhēng)取發(fā)表影響因子大于5的SCI刊物上發(fā)表學(xué)術(shù)論文50篇左右，在國(guó)際高水平雜志（影響因子大于10）上發(fā)表論文4-6篇，力爭(zhēng)在國(guó)際頂尖雜志Cell, Nature或Science上發(fā)表論文，并申報(bào)專利3-5項(xiàng)。 三、研究方案 一、學(xué)術(shù)思路 本項(xiàng)目的一個(gè)核心思想是根據(jù)細(xì)胞自噬分子在不同模式生物中的高度同源性，利用各系統(tǒng)分別所具有的優(yōu)勢(shì)，運(yùn)用一系列分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)等手段，對(duì)新鑒定出的細(xì)胞自噬分子進(jìn)行系統(tǒng)地研究。并基于多種模式生物建立一定規(guī)模的細(xì)胞自噬研究的平臺(tái)，從蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)－脂類相互作用、蛋白質(zhì)定位、轉(zhuǎn)位、運(yùn)輸、蛋白質(zhì)降解以及細(xì)胞自噬膜組成成分的動(dòng)態(tài)變化入手，在分子、細(xì)胞以及個(gè)體水平等多層次闡明細(xì)胞自噬的分子機(jī)理和信號(hào)調(diào)控機(jī)制，并在整體水平上闡明這些蛋白在動(dòng)植物生理活動(dòng)、重大疾病中的作用，深入探討潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。可望在細(xì)胞自噬研究上取得若干突破，提升我國(guó)細(xì)胞自噬的水平和國(guó)際影響力，使我國(guó)該領(lǐng)域在國(guó)際上占據(jù)重要的地位。 二、技術(shù)途徑： （1）本研究采取系統(tǒng)篩選和重點(diǎn)研究相結(jié)合的方法，在多種系統(tǒng)中篩選鑒定細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白，然后針對(duì)個(gè)體蛋白進(jìn)行重點(diǎn)研究； （2）本課題采用多層次、多空間尺度的研究手段，在分子水平上研究蛋白-蛋白相互作用，蛋白-脂類相互作用，在細(xì)胞生物學(xué)水平上研究蛋白的修飾、定位、降解以及在細(xì)胞自噬中的作用。在個(gè)體水平上研究這些蛋白對(duì)不同模式生物的發(fā)育、重要生理功能的影響以及在重要疾病中的作用 （3）本研究采用多系統(tǒng)、多手段綜合的方式對(duì)主要科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行多層次、多角度的研究，利用線蟲、哺乳動(dòng)物細(xì)胞和植物各自具有的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，對(duì)細(xì)胞自噬這一在進(jìn)化上保守的生命活動(dòng)進(jìn)行跨系統(tǒng)的綜合研究。 （4）本課題將進(jìn)行遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)和發(fā)育生物學(xué)等多學(xué)科的交叉，利用突變體庫(kù)篩選、RNAi文庫(kù)篩選、蛋白-蛋白相互作用分析，靜態(tài)、動(dòng)態(tài)顯微成像，數(shù)學(xué)建模等一系列前沿手段，對(duì)主要科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行跨學(xué)科的深入研究 （5）本課題將動(dòng)態(tài)和靜態(tài)結(jié)合，利用活細(xì)胞，使用多光子、高分辨、縈光共聚焦顯微成像系統(tǒng)等，對(duì)蛋白在細(xì)胞自噬的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程中的作用進(jìn)行高時(shí)間分辨率的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察。利用TIRF、STORM等新興顯微技術(shù)對(duì)蛋白在自噬體上進(jìn)行超高空間分辨率的定位，從時(shí)空上對(duì)目的蛋白在細(xì)胞自噬中的作用進(jìn)行研究 （6）離體和在體的結(jié)合，利用重組蛋白建立自噬體外重建系統(tǒng)，利用純化的目的蛋白深入研究其作用機(jī)制，并在細(xì)胞水平上進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。 三、 創(chuàng)新點(diǎn)與特色： （1）細(xì)胞自噬新基因的高通量篩選，以及功能研究的技術(shù)平臺(tái)具有一定創(chuàng)新性，篩選方法技術(shù)也有顯著改良等。 （2）新的具有潛在藥物靶標(biāo)和生物標(biāo)記物的細(xì)胞自噬分子的鑒定，將申請(qǐng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利。 （3）采用多系統(tǒng)、多手段在不同模式生物對(duì)新細(xì)胞自噬分子進(jìn)行跨系統(tǒng)的綜合研究，為從蛋白水平、亞細(xì)胞和細(xì)胞水平、個(gè)體水平研究生命活動(dòng)和規(guī)律提供新的思路，有利于揭示自主發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞自噬分子在疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用及其潛在的臨床應(yīng)用前景，為重大疾病的預(yù)測(cè)、診斷、治療，以及農(nóng)作物產(chǎn)量和品質(zhì)的提高提供科學(xué)依據(jù)和新的增長(zhǎng)點(diǎn)，形成源頭創(chuàng)新和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的研究成果，研究?jī)?nèi)容新穎，意義重大。 （4）該項(xiàng)目整合我國(guó)細(xì)胞自噬及相關(guān)分子細(xì)胞學(xué)研究領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)實(shí)驗(yàn)室，聯(lián)合攻關(guān)，較好地體現(xiàn)了多學(xué)科的交叉綜合研究?jī)?yōu)勢(shì)。 四、可行性分析： 1. 參加項(xiàng)目的各個(gè)課題組，近幾年來(lái)在細(xì)胞自噬新分子的鑒定和功能研究方面積累了豐富的研究經(jīng)驗(yàn)，并取得了令人矚目的研究成果。通過(guò)高水平論文的發(fā)表，已經(jīng)獲得國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界的承認(rèn)，知名度甚高。例如： 1） 劉玉樂(lè)教授在植物細(xì)胞自噬研究方面取得了開創(chuàng)性的工作，在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)在植物抗病反應(yīng)中，細(xì)胞自噬在限制病原(包括病毒，細(xì)菌，真菌)誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡到病原侵染點(diǎn)起關(guān)鍵作用 （Liu et al, Cell, 2005），提出細(xì)胞自噬在植物抗病反應(yīng)中是細(xì)胞死亡的負(fù)調(diào)控因子，是植物面對(duì)病原侵染的存活機(jī)制，這一工作開創(chuàng)了研究植物抗病和細(xì)胞死亡的新方向，多個(gè)雜志對(duì)該工作發(fā)表了專評(píng)。 2） 俞立教授第一次在分子水平上證明了細(xì)胞自噬也可以作為一種細(xì)胞死亡機(jī)制（Yu et al, Science，2004）并提出了一種細(xì)胞自噬性細(xì)胞死亡可能的分子機(jī)制(Yu et al, PNAS，2006)。俞立教授還發(fā)現(xiàn)并描述了細(xì)胞自噬在結(jié)束期的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程和分子機(jī)制 (Yu et al, Nature, in press)。 3） 張宏研究員實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)線蟲的性別因子（p-granule）在發(fā)育中的降解由細(xì)胞自噬介導(dǎo)（Zhang et al, Cell, 2009）, 并以此為基礎(chǔ)利用線蟲為模型進(jìn)行細(xì)胞自噬基因的全基因組篩選和部分基因的功能分析（Tian et al, Cell, in press）。 4） 楊崇林研究員實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)自噬體與溶酶體融合的HOPS復(fù)合體在凋亡細(xì)胞的清除過(guò)程中起著不可或缺的作用(Xiao et al., MBC, 2009)，并發(fā)現(xiàn)retromer在細(xì)胞吞噬中重要作用 （Chen et al., Science, 2010）. 5） 謝志平副教授發(fā)現(xiàn)了自噬體的大小由Atg8的表達(dá)量控制（Xie et al, MBC, 2008)。 6） 馬大龍教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組在人類功能基因組的研究中，建立了人類細(xì)胞自噬新分子的細(xì)胞芯片篩選平臺(tái)以及檢測(cè)系統(tǒng)，鑒定了三個(gè)人類細(xì)胞自噬相關(guān)新分子，分別是TMEM166 （Wang et al, Apoptosis, 2007）, TMEM74 （Yu et al, BBRC, 2008）, TM9SF1 （He et al, Autophagy, 2009）。 7） 課題組主要成員在國(guó)際細(xì)胞自噬領(lǐng)域內(nèi)受到認(rèn)可, 撰寫了多篇有影響力的綜述 如：Xie et al, “Nature cell biology,” Yu L et al, “Autophagy”, Zhang H et al, “Autophagy”） 并應(yīng)邀在該領(lǐng)域內(nèi)主要會(huì)議上做報(bào)告（ Zhang, 5th international symposium for autophagy,2009; Yu, 5th international symposium for autophagy, 2009, Yu, 2010 Gordon Research Conference）。 2. 參加項(xiàng)目的各個(gè)課題組，擁有一系列檢測(cè)不同模式生物細(xì)胞自噬系統(tǒng)的有關(guān)技術(shù)平臺(tái)，技術(shù)成熟，經(jīng)驗(yàn)豐富，為開展本項(xiàng)目提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。如：建立以反向轉(zhuǎn)染為核心的RNAi芯片技術(shù)體系，目前已利用這一體系從中篩選出包括VPS28,VPS41，COPZA1 等9個(gè)調(diào)控細(xì)胞自噬不同步驟的新分子，完成了近400個(gè)基因的篩選工作。建立了以酵母雙雜交為核心的細(xì)胞自噬蛋白蛋白相互作用鑒定體系；建立了多種植物細(xì)胞自噬的測(cè)定系統(tǒng)及在植物抗病反應(yīng)中細(xì)胞自噬作用的評(píng)價(jià)體系，目前已通過(guò)這一體系鑒定出BIP1和BIP2兩個(gè)細(xì)胞自噬的負(fù)調(diào)控基因。建立了以Lgg1和P-granule為篩選標(biāo)記的線蟲細(xì)胞自噬基因篩選系統(tǒng)，并成功篩選出epg1-12等一系列細(xì)胞自噬相關(guān)分子；建立了人類細(xì)胞自噬分子的細(xì)胞芯片篩選平臺(tái)以及細(xì)胞自噬檢測(cè)系統(tǒng)，鑒定了TMEM166、TMEM74、TM9SF1等細(xì)胞自噬相關(guān)分子。從功能研究方面，建立了包括蛋白表達(dá)純化、抗體制備、高速顯微成像、超高清顯微成像、蛋白-蛋白相互作用分析、小鼠成瘤模型等一系列生化、細(xì)胞、疾病的研究手段和模型。 3. 學(xué)術(shù)梯隊(duì)結(jié)構(gòu)合理，各研究組都有各自的研究特點(diǎn)，并在所用模式生物、研究手段和所關(guān)注的問(wèn)題上構(gòu)成了一個(gè)彼此互補(bǔ)、相互關(guān)聯(lián)的研究隊(duì)伍，為聯(lián)合研究細(xì)胞自噬創(chuàng)造了得天獨(dú)厚的條件。 4. 本項(xiàng)目依托清華大學(xué)、北京大學(xué)、中科院遺傳所、北京生命科學(xué)研究所、浙江大學(xué)和南開大學(xué)，在實(shí)驗(yàn)所需的公共平臺(tái)和大型儀器方面都能得到很好的保障，完全可以保證本申請(qǐng)的實(shí)驗(yàn)需要。 總之，本項(xiàng)目依靠創(chuàng)新的學(xué)術(shù)思想、嚴(yán)密的課題設(shè)計(jì)、優(yōu)秀的研究團(tuán)隊(duì)和良好的研究條件，綜合開展蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究，重點(diǎn)揭示細(xì)胞自噬的分子機(jī)制以及其在細(xì)胞器生成、回收，動(dòng)植物個(gè)體發(fā)育，病原-寄主相互作用，以及與人類重大疾病的相關(guān)性，所獲得的研究結(jié)果將為細(xì)胞自噬相關(guān)疾病的治療和藥物開發(fā)、農(nóng)作物產(chǎn)量和品質(zhì)的提高奠定源頭創(chuàng)新的基礎(chǔ)。此外，本項(xiàng)目的實(shí)施也將大大提升我國(guó)在細(xì)胞自噬領(lǐng)域基礎(chǔ)研究與開發(fā)的自主創(chuàng)新能力。 [ Last edited by purpleboy623 on 2010-8-15 at 21:41 ] |
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續(xù)1
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五、 課題設(shè)置 各課題間相互關(guān)系 細(xì)胞自噬是一個(gè)進(jìn)化保守的基本生命過(guò)程，各模式系統(tǒng)的研究可以相互借鑒、相互支持。不同模式生物具有各自的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，例如，植物的遺傳學(xué)研究手段比較完備，又同農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等密切相關(guān)，在篩選新基因的過(guò)程中有一定優(yōu)勢(shì)，同時(shí)研究成果又有可能較快地轉(zhuǎn)換到生產(chǎn)中，其缺點(diǎn)是其研究周期較長(zhǎng)。而線蟲具有強(qiáng)大的遺傳學(xué)手段，同時(shí)作為多細(xì)胞動(dòng)物，其篩選結(jié)果可直接在個(gè)體水平上進(jìn)行生理、發(fā)育等方面的觀察，但其缺點(diǎn)是進(jìn)行分子、細(xì)胞水平上的分析比較困難。哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞則可進(jìn)行詳盡的生化、細(xì)胞學(xué)的分析，RNAi技術(shù)的發(fā)展也使大規(guī)模的基因篩選成為可能，但研究結(jié)果僅是細(xì)胞水平而非個(gè)體水平的結(jié)果。我們的課題設(shè)置試圖整合我國(guó)的不同模式生物的優(yōu)勢(shì)學(xué)科和優(yōu)勢(shì)實(shí)驗(yàn)室，發(fā)揮各系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)其不足，力爭(zhēng)快速取得一批具有源頭創(chuàng)新的重大成果，提升我國(guó)細(xì)胞自噬的研究水平和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。 本項(xiàng)目設(shè)置4個(gè)有機(jī)聯(lián)系的課題， 4個(gè)課題以細(xì)胞自噬為主線，研究其分子機(jī)制和功能，不同課題各有側(cè)重，利用細(xì)胞自噬進(jìn)化保守的特點(diǎn)，充分發(fā)揮不同模式生物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，技術(shù)上優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，取得的結(jié)果相互借鑒，課題間相互支持，緊緊圍繞關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，共同做好研究。 課題1 ： 細(xì)胞自噬的分子細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 主要研究?jī)?nèi)容和目標(biāo)： 我們將在哺乳動(dòng)物全基因組范圍內(nèi)進(jìn)行高通量細(xì)胞自噬新基因的篩選、研究新細(xì)胞自噬蛋白的定位、轉(zhuǎn)運(yùn)、修飾、同已知細(xì)胞自噬功能蛋白的關(guān)系等。重點(diǎn)研究自噬體膜的來(lái)源，以及自噬性溶酶體再生的分子機(jī)制等細(xì)胞自噬領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題。預(yù)期可以篩選和鑒定出一系列參與調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬各步驟的蛋白分子，確定這些蛋白的細(xì)胞內(nèi)定位及在細(xì)胞自噬過(guò)程中的定位變化，鑒定出這些蛋白分子的翻譯后修飾方式和水平，弄清這些修飾作用的生化學(xué)意義。發(fā)現(xiàn)這些蛋白與已知細(xì)胞自噬蛋白之間的相互作用，明確其相互關(guān)系；闡明這些蛋白在細(xì)胞自噬中的重要作用，并將其功能定位到具體的細(xì)胞自噬發(fā)生和發(fā)展的階段和步驟，揭示細(xì)胞自噬新的分子機(jī)制。本課題五年內(nèi)預(yù)計(jì)在影響因子大于5的SCI刊物上發(fā)表12－15篇、在國(guó)際高水平雜志（影響因子大于15）上發(fā)表論文1－2篇，力爭(zhēng)在國(guó)際頂尖雜志Cell, Nature或Science上發(fā)表論文。 經(jīng)費(fèi)比例： 24.6% 承擔(dān)單位： 浙江大學(xué)、清華大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人： 劉偉 學(xué)術(shù)骨干： 俞立 2 9 課題2 ： 細(xì)胞自噬在動(dòng)物個(gè)體發(fā)育中的功能研究 主要研究?jī)?nèi)容和目標(biāo)： 以秀麗線蟲為模式，通過(guò)遺傳突變可以篩選體細(xì)胞中P顆粒不能被降解的突變體，并利用圖位克隆方法來(lái)克隆新的細(xì)胞自噬分子的基因，進(jìn)而綜合運(yùn)用遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)等研究手段闡明這些新基因在細(xì)胞自噬系統(tǒng)中的分子機(jī)制以及它們對(duì)個(gè)體發(fā)育的調(diào)控機(jī)制，并為哺乳動(dòng)物細(xì)胞中相關(guān)基因的研究提供線索。預(yù)期可以在國(guó)際高水平學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表文章12-15篇，力爭(zhēng)在國(guó)際頂尖雜志Cell, Nature或Science上發(fā)表論文，并申報(bào)專利1-2項(xiàng)，培養(yǎng)國(guó)家杰出青年基金獲得者1-2名。 經(jīng)費(fèi)比例： 24.6% 承擔(dān)單位： 中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所、北京生命科學(xué)研究所 課題負(fù)責(zé)人： 楊崇林 學(xué)術(shù)骨干： 張宏 課題3 ： 細(xì)胞自噬在腫瘤和自身免疫病中的作用 主要研究?jī)?nèi)容和目標(biāo)： 對(duì)其他課題組從不同模式生物中篩選出的新的細(xì)胞自噬分子，進(jìn)行人類同源分子的系統(tǒng)性功能分析；或者利用建立的人類細(xì)胞自噬新基因的細(xì)胞芯片篩選平臺(tái)和細(xì)胞自噬的檢測(cè)體系，鑒定人類新的自噬相關(guān)新分子，利用各種分子細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)、生物芯片、基因敲除和轉(zhuǎn)基因鼠、各種疾病動(dòng)物模型等，闡明自噬新分子結(jié)構(gòu)、效應(yīng)機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，研究這些細(xì)胞自噬新分子的抗腫瘤效應(yīng)，了解細(xì)胞自噬新分子與人類腫瘤以及自身免疫病的相關(guān)性，闡明自噬基因的突變體與疾病的易感性，確定潛在藥物靶標(biāo)和新的生物標(biāo)記物，為進(jìn)一步的應(yīng)用研究奠定基礎(chǔ)。預(yù)期五年內(nèi)可以發(fā)表SCI論文15篇，申報(bào)中國(guó)發(fā)明專利3項(xiàng)，爭(zhēng)取2項(xiàng)國(guó)際專利。培養(yǎng)博士和碩士研究生10名以上。 經(jīng)費(fèi)比例： 21% 承擔(dān)單位： 北京大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人： 陳英玉 學(xué)術(shù)骨干： 馬大龍 趙穎 課題4 ： 細(xì)胞自噬在植物發(fā)育、病原-寄主相互作用中的功能研究 （首席科學(xué)家所在課題組） 主要研究?jī)?nèi)容和目標(biāo)： 綜合運(yùn)用遺傳學(xué)、細(xì)胞學(xué)、生物化學(xué)手段研究細(xì)胞自噬的分子機(jī)制及其在植物對(duì)抗病原入侵及其伴隨的程序性細(xì)胞死亡、在植物發(fā)育中的作用。 已煙草植物為模式，分離鑒定與細(xì)胞自噬相互作用的植物蛋白的基因，研究這些基因如何調(diào)控植物細(xì)胞自噬、如何調(diào)控植物發(fā)育和植物對(duì)抗病原入侵及其伴隨的程序性細(xì)胞死亡，研究這些蛋白基因的表達(dá)及亞細(xì)胞定位對(duì)植物病原侵染的反應(yīng)，了解這些互作蛋白基因如何調(diào)控細(xì)胞自噬，了解細(xì)胞自噬調(diào)控植物對(duì)抗病原入侵及其伴隨的程序性細(xì)胞死亡和植物發(fā)育的作用及機(jī)制。 本課題五年內(nèi)預(yù)計(jì)發(fā)表SCI論文7-10篇，包括在植物學(xué)專業(yè)最好的雜志或更好的綜合性雜志發(fā)表論文2-3篇， 力爭(zhēng)在國(guó)際頂尖雜志Cell, Nature或Science上發(fā)表論文，培養(yǎng)博士后和研究生5名以上。 經(jīng)費(fèi)比例： 29.8% 承擔(dān)單位： 清華大學(xué)、南開大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人： 劉玉樂(lè) 學(xué)術(shù)骨干： 謝志平 四、年度計(jì)劃 第一年 在多種模式生物中進(jìn)行細(xì)胞自噬新基因的篩選，研究新的自噬基因產(chǎn)物的亞細(xì)胞定位，及其在自噬進(jìn)程中的定位變化。開始新自噬基因基因敲除小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠的制備。完成蛋白分泌通路對(duì)自噬的調(diào)控作用研究；明確高爾基體在自噬體形成中的重要作用。預(yù)期可以篩選超過(guò)10個(gè)細(xì)胞自噬新基因或細(xì)胞自噬突變體，發(fā)表影響因子大于5的SCI論文2－4篇。 第二年 弄清自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)定位變化對(duì)自噬的影響，研究自噬相關(guān)蛋白的翻譯后修飾加工種類和水平，明確部分自噬相關(guān)蛋白磷酸化、甲基化或乙�；募�(xì)胞學(xué)意義，特別是在自噬調(diào)控中的意義。明確部分自噬相關(guān)蛋白間的相互作用關(guān)系，包括它們?cè)谧允尚盘?hào)通路中的上下游關(guān)系，和它們?cè)谧允审w膜形成中的前后關(guān)系。揭示2-3個(gè)epg基因影響自噬的作用機(jī)制，闡明sorf-1基因負(fù)調(diào)控胞內(nèi)體、溶酶體發(fā)生及其對(duì)自噬的影響。了解自噬新分子發(fā)揮抗腫瘤作用的分子機(jī)制以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，評(píng)價(jià)它們作為抗腫瘤藥物靶標(biāo)、重組蛋白質(zhì)藥物以及抗腫瘤基因治療或輔助治療的潛在可能性。發(fā)表影響因子大于5的SCI論文6－9篇。 第三年 鑒定出參與表達(dá)和定位變化調(diào)控的蛋白。確定參與自噬相關(guān)蛋白翻譯后修飾加工的激酶/磷酸酶、甲基化酶/脫甲基酶、乙�；�/脫乙酰化酶；明確它們的調(diào)控機(jī)制，部分闡明自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)和活性變化對(duì)自噬的調(diào)控作用和機(jī)理。闡明另外2-3個(gè)epg基因在細(xì)胞自噬過(guò)程中的作用機(jī)制；闡明sorf-2,-3基因調(diào)控溶酶體發(fā)生、凋亡細(xì)胞降解、及細(xì)胞自噬的作用機(jī)制。了解自噬新分子在免疫細(xì)胞發(fā)育、增殖、分化中的的作用，分子機(jī)制以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在動(dòng)物水平闡明自噬新分子在自身免疫病中的效應(yīng)。評(píng)價(jià)它們作為藥物靶標(biāo)的潛在可能性。通過(guò)RNAi技術(shù)在整株植物上抑制相應(yīng)基因的表達(dá)或通過(guò)植物轉(zhuǎn)基因技術(shù)過(guò)表達(dá)相應(yīng)基因，結(jié)合共聚焦顯微成像及電子顯微鏡等手段了解這些互作蛋白基因如何調(diào)控細(xì)胞自噬，確定新蛋白在細(xì)胞自噬中的作用，初步了解已知細(xì)胞自噬調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)這些新蛋白的表達(dá)、定位和修飾的影響。發(fā)表10-15篇論文，其中影響因子大于10的1－2篇。申請(qǐng)1-2項(xiàng)發(fā)明專利。 第四年 進(jìn)一步確定自噬相關(guān)蛋白對(duì)自噬進(jìn)程的調(diào)控機(jī)理，明確自噬體膜形成、自噬體－溶酶體融合，以及自噬后溶酶體膜的轉(zhuǎn)歸過(guò)程；建立細(xì)胞外蛋白上膜和從膜上分離以及膜融合分析系統(tǒng)；建立相關(guān)轉(zhuǎn)基因或基因敲除動(dòng)物模型，闡明線蟲的哺乳動(dòng)物細(xì)胞同源因子在細(xì)胞自噬、溶酶體發(fā)生、凋亡細(xì)胞降解過(guò)程中的作用機(jī)制。闡明自噬新分子的表達(dá)異常與腫瘤和自身免疫病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，以及與病情、預(yù)后的相關(guān)性，評(píng)價(jià)他們作為生物標(biāo)記物的潛在的可能性。系統(tǒng)的通過(guò)分子生物學(xué)、植物病理學(xué)手段和植物學(xué)解剖技術(shù)和形態(tài)觀察等手段研究這些互作蛋白基因在植物對(duì)抗病原入侵及其伴隨的程序性細(xì)胞死亡中的作用和在植物發(fā)育中的作用，并在亞細(xì)胞、蛋白水平上揭示新蛋白的在細(xì)胞自噬過(guò)程中的作用機(jī)理，在植物抗病和在植物發(fā)育中的作用，進(jìn)一步闡明新蛋白的作用機(jī)理，發(fā)表12-15篇論文，申請(qǐng)1-2項(xiàng)中國(guó)發(fā)明專利。 第五年 進(jìn)一步明確自噬相關(guān)基因產(chǎn)物的功能和發(fā)揮功能的分子機(jī)制，闡明自噬相關(guān)基因參與重要疾病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)理；揭示細(xì)胞內(nèi)吞、凋亡細(xì)胞吞噬與細(xì)胞自噬的交互調(diào)控機(jī)制。進(jìn)一步闡明自噬新分子的突變體對(duì)腫瘤和自身免疫病發(fā)生發(fā)展的影響，為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)；確定參與到自噬過(guò)程中的重要乙�；割惡腿ヒ阴；割�；確定乙�；揎椀孜镌谧允芍邪l(fā)揮作用的具體機(jī)制。進(jìn)一步研究自噬新蛋白在特定植物發(fā)育和病原侵染或植物抗性反應(yīng)中的表達(dá)調(diào)控、亞細(xì)胞定位變化和翻譯后修飾，探索在相應(yīng)條件下上游信號(hào)網(wǎng)絡(luò)對(duì)新蛋白和細(xì)胞自噬的調(diào)控作用，從整體水平上揭示在植物抗病和植物發(fā)育過(guò)程中，上游信號(hào)網(wǎng)絡(luò)對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)控和新鑒定蛋白在這一過(guò)程中的作用。累計(jì)發(fā)表超過(guò)影響因子大于5的論文50篇，其中影響因子大于10的論文4-6篇，力爭(zhēng)在Cell, Nature或Science上發(fā)表論文，培養(yǎng)國(guó)家杰出青年基金獲得者2-3名，長(zhǎng)江學(xué)者1-2名。 |
2樓2010-08-15 21:41:14
gogbin
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