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purpleboy623木蟲 (正式寫手)
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【分享】973 基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究 已有18人參與
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項(xiàng)目名稱： 基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究 首席科學(xué)家： 段金廒 南京中醫(yī)藥大學(xué) 起止年限： 2011.1至2015.8 依托部門： 國(guó)家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳 一、研究?jī)?nèi)容 本項(xiàng)目以古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹�，以藥物安全性評(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，揭示“十八反”反藥配伍組合的毒效表征及其機(jī)理；評(píng)價(jià)中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)；基于臨床從反藥配伍及同方配伍不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系，從而對(duì)科學(xué)假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證，揭示其科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識(shí)和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。 提出科學(xué)假說(shuō) 中藥“十八反”是藥性相反或相制的代表性組合；相反藥對(duì)的構(gòu)成—?jiǎng)┝俊镔|(zhì)變化具有特定的毒效表征；妨害治療及宜忌轉(zhuǎn)化是反藥配伍規(guī)律的辯證體現(xiàn)。 擬解決關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題 1、客觀界定和明確回答中藥“十八反”各反藥配伍組合“反”與“不反”； 2、系統(tǒng)揭示中藥“十八反”各反藥配伍組合“反”的化學(xué)實(shí)質(zhì)與生物學(xué)基礎(chǔ)； 3、科學(xué)闡明中藥“十八反”代表性反藥組合同方配伍的妨害與宜忌條件； 4、闡明以十八反為代表的中藥配伍禁忌理論的科學(xué)內(nèi)涵。 圍繞科學(xué)假說(shuō)和擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，開展以下研究工作： （一）基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究 1、中藥“十八反”文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證及數(shù)據(jù)庫(kù)建立 （1）“配伍禁忌”是指一般情況下不宜相互配合使用的藥物，傳統(tǒng)中藥的禁忌主要包括“十八反、十九畏”，《本經(jīng)》明言：“勿用相惡相反者”。回顧五十年來(lái)的相關(guān)研究成果和研究經(jīng)驗(yàn)，為項(xiàng)目研究參考。收集整理與本項(xiàng)目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證各“十八反”中藥的衍化過(guò)程，整理歸納歷代醫(yī)家對(duì)“十八反”中藥的理論闡述、歷代相反藥項(xiàng)的范圍和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院處方和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，分析提取以“十八反”為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來(lái)源、范圍、現(xiàn)狀和有爭(zhēng)議的問(wèn)題。 （2）通過(guò)規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包含“十八反”中藥相關(guān)的歷史文獻(xiàn)、中藥和方劑資料、臨床案例，以及現(xiàn)代研究獲得的物質(zhì)基礎(chǔ)、效應(yīng)、毒性相關(guān)數(shù)據(jù)信息。設(shè)計(jì)特征性關(guān)聯(lián)檢索策略，為本項(xiàng)目研究開展提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。 2、“十八反”中藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究 探索改進(jìn)更適用于方藥特征的挖掘方法，建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的數(shù)據(jù)挖掘模型，進(jìn)行挖掘算法和模型的適應(yīng)性評(píng)價(jià)。以“十八反”中藥為代表，針對(duì)反藥配伍特點(diǎn)開展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系；發(fā)現(xiàn)“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對(duì)的特殊屬性，為實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。 3、“十八反”同方配伍的特征條件和應(yīng)用特點(diǎn) “十八反”中藥的臨床應(yīng)用主要表現(xiàn)為在方劑中與其他藥物配伍共同發(fā)揮功效。通過(guò)對(duì)方劑組成、功效、主治病證、配伍關(guān)系等內(nèi)容的比較分析，建立相關(guān)模型，提取特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系，分析在不同方劑中的地位和作用，探討“十八反”具體應(yīng)用的病證特點(diǎn)，以及針對(duì)不同病證，配伍的藥物種類、劑量、給藥方式，為“十八反”中藥能否在臨床安全、合理應(yīng)用提供參考。 4、建立項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái) 基于項(xiàng)目研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的數(shù)據(jù)管理平臺(tái)，形成多維、動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)、在線的E-Science項(xiàng)目研究模式，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)信息，豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。 （二）中藥“十八反”毒性評(píng)價(jià)體系的建立與毒性評(píng)價(jià)研究 以安全性評(píng)價(jià)經(jīng)典方法為主，結(jié)合體外及快速篩查體系，對(duì)中藥十八反配伍致毒/增毒特點(diǎn)及其毒性程度進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，科學(xué)界定其“反”與“不反”。 1、經(jīng)典毒理學(xué)評(píng)價(jià)體系的建立及其反藥配伍毒性評(píng)價(jià) 依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》的劑量范圍，建立基于整體、器官、細(xì)胞及分子水平的毒性評(píng)價(jià)體系，觀察中藥“十八反“配伍前后毒性發(fā)生與否及其致毒程度，評(píng)價(jià)毒性作用靶部位；考察不同給藥劑量、不同檢測(cè)指標(biāo)配伍毒性的產(chǎn)生及變化。通過(guò)單次及多次給藥毒性研究，以LD50、血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、尿生化、病理組織學(xué)檢查等指標(biāo)為依據(jù)，獲得毒性評(píng)價(jià)結(jié)果，為進(jìn)一步研究提供依據(jù)與指引。 2、快速篩查體系的建立及其反藥配伍毒性篩查 （1）基于模式生物的毒性評(píng)價(jià)與快速篩查。 考察不同給藥方法、不同藥物劑量、不同檢測(cè)指標(biāo)藥物對(duì)模式生物生理狀態(tài)的影響，并對(duì)其急性毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，建立模式生物用于毒性快速篩查的方法學(xué)。 （2）基于體外高通量模型的快速篩查。 采用體外組織器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子等水平的模型，評(píng)價(jià)“十八反”的致毒/增毒特點(diǎn)及毒性程度。 針對(duì)代謝酶干擾構(gòu)建含CYP3A4 、CYP1A1、CYP1A2等調(diào)控區(qū)應(yīng)答元件序列的報(bào)告基因細(xì)胞模型，快速篩選藥物配伍對(duì)代謝酶的影響；針對(duì)神經(jīng)毒性，構(gòu)建神經(jīng)軸突生長(zhǎng)、神經(jīng)細(xì)胞毒、神經(jīng)遞質(zhì)、MAO和AChE快速篩選技術(shù)。 3、安全藥理學(xué)評(píng)價(jià)體系建立及其反藥配伍毒性評(píng)價(jià) 通過(guò)安全藥理學(xué)方法評(píng)價(jià)“十八反”配伍前后產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的效應(yīng)，主要包括觀察指標(biāo)：精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，研究其致毒/增毒類型和毒性程度。 采用已建立的整體動(dòng)物與體外評(píng)價(jià)方法和模型，系統(tǒng)研究中藥十八反基于常用劑量的單次給藥及多次給藥后產(chǎn)生的毒性效應(yīng)、毒性作用靶器官、靶組織等；利用非線性生物信息學(xué)技術(shù)進(jìn)行毒理數(shù)據(jù)的整合與分析，評(píng)估其致毒增毒的特點(diǎn)及毒性程度，初步判斷其可能的致毒/增毒機(jī)理，客觀界定中藥十八反配伍反與不反，為深入研究其致毒/增毒機(jī)制提供依據(jù)與指引。 （三）中藥“十八反”毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 1、中藥“十八反”反藥配伍組合樣品制備及化學(xué)物質(zhì)庫(kù)的建立 “十八反”涉及藥材均統(tǒng)一基源、產(chǎn)地、飲片規(guī)格等，質(zhì)量符合2010版《中華人民共和國(guó)藥典》項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)。遵從中醫(yī)臨床主要傳統(tǒng)湯劑/散劑的不同劑型用法，合理設(shè)計(jì)供試樣品的制備方案；在毒效評(píng)價(jià)引導(dǎo)下，逐級(jí)分離/分析毒效物質(zhì)基礎(chǔ)，建立化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，為分析其配伍前后毒效物質(zhì)變化及規(guī)律奠定基礎(chǔ)。 2、中藥“十八反”配伍前后毒效物質(zhì)變化研究 以甘草組、烏附組和藜蘆組3個(gè)系列組為研究對(duì)象，利用現(xiàn)代分離分析多級(jí)聯(lián)用技術(shù)，對(duì)各相反藥對(duì)配伍前后毒效物質(zhì)的化學(xué)指紋圖譜及化學(xué)成分定性定量比較研究，揭示其配伍前后化學(xué)物質(zhì)的變化規(guī)律。 采用生物效應(yīng)導(dǎo)向的現(xiàn)代化學(xué)物質(zhì)分離技術(shù)、定向剔除技術(shù)及生物分離分析等技術(shù)等開展配伍前后變化的毒效物質(zhì)研究。利用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)相反藥對(duì)配伍前后化學(xué)成分結(jié)構(gòu)變化與化學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)行研究，闡明“十八反”藥對(duì)配伍前后化學(xué)成分的變化及可能發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化。 3、中藥“十八反”配伍致毒/增毒的毒效-物質(zhì)相關(guān)性研究 采用多因素非線性回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、智能機(jī)器學(xué)習(xí)等方法，對(duì)中藥十八反配伍前后化學(xué)物質(zhì)變化與毒效作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究，分析得到致毒/增毒/減效相關(guān)化學(xué)物質(zhì)，并通過(guò)化學(xué)物質(zhì)分離制備技術(shù)對(duì)其進(jìn)行富集，采用相應(yīng)生物效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行關(guān)聯(lián)關(guān)系研究，以闡明其毒效物質(zhì)，揭示其化學(xué)本質(zhì)及宜忌配伍條件。 （四）中藥“十八反”配伍的量—毒—時(shí)-效關(guān)系研究 基于劑量梯度、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察“十八反”配伍的毒性作用及其相關(guān)的效應(yīng)表現(xiàn)。計(jì)算藥物配伍前后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結(jié)合各毒效相關(guān)成分的含量變化，對(duì)其量-毒-效數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性模擬建模，考察和評(píng)價(jià)反藥配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的時(shí)空關(guān)系，揭示其量-毒-時(shí)-效關(guān)系及其變化規(guī)律。評(píng)價(jià)反藥配伍前后經(jīng)不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內(nèi)代謝過(guò)程、體內(nèi)靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質(zhì)體內(nèi)外的定性定量變化，分析其動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，闡明配伍-毒性物質(zhì)含量-毒性間的關(guān)系，定量表征其致毒增毒程度。 （五）中藥“十八反”各配伍組合體內(nèi)過(guò)程及相互作用研究 依據(jù)藥物體內(nèi)代謝過(guò)程的各環(huán)節(jié)，對(duì)“十八反”各配伍組合所含化學(xué)成分配伍前后吸收特點(diǎn)、分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化特征、毒效物質(zhì)排泄及蓄積致毒等進(jìn)行系統(tǒng)研究，闡明其致毒/增毒的毒效表征、體內(nèi)毒效物質(zhì)、相互作用機(jī)制、影響因素及產(chǎn)生條件，以揭示其配伍禁忌的科學(xué)本質(zhì)。 利用中藥多成分同步定量分析技術(shù)，探討“十八反”配伍前后毒效成分體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Cmax, Tmax, T1/2)的差異，揭示其吸收程度及體內(nèi)動(dòng)力學(xué)行為的影響，從多組分毒代動(dòng)力學(xué)的變化，揭示其配伍致毒/增毒的作用機(jī)理。 應(yīng)用色譜聯(lián)用分析技術(shù)，定性定量研究體液中的毒效成分及內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，進(jìn)行同步藥物濃度及藥效作用相關(guān)分析，結(jié)合模式識(shí)別等化學(xué)信息學(xué)技術(shù)，分析生物體給予“十八反”藥物前后代謝指紋圖譜的差異，獲得相應(yīng)的生物標(biāo)志物群，確定藥物毒性的特征代謝模式及其生物標(biāo)志物，確定與某些毒效學(xué)指標(biāo)密切相關(guān)成分，明確其生物學(xué)基礎(chǔ)與化學(xué)本質(zhì)。 （六）中藥“十八反”代表性反藥配伍組合及其方劑妨害治療效應(yīng)基礎(chǔ)研究 1、“十八反”配伍妨害治療作用的文獻(xiàn)挖掘 為了提供相關(guān)妨害治療研究的理論基礎(chǔ)，本課題擬較全面收集梳理十八反中藥配伍禁忌的古今文獻(xiàn)，基于歷代醫(yī)家、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究中有關(guān)“十八反”妨害治療的相關(guān)信息，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)尋找其潛在規(guī)律。 2、“十八反”配伍妨害治療作用的藥效學(xué)評(píng)價(jià)研究 利用客觀反映臨床實(shí)際的動(dòng)物模型及藥效指標(biāo)，觀察“十八反”代表性配伍組合及其含相反藥對(duì)對(duì)模型動(dòng)物藥效的干預(yù)影響，評(píng)估相反組對(duì)和方劑在病理生理?xiàng)l件下是否存在干擾或妨害組對(duì)內(nèi)藥物的藥效作用，探索其可能影響因素。 3、“十八反”配伍妨害治療作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究 采用化學(xué)組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物代謝組學(xué)研究方法，考察“十八反”配伍前后體外化學(xué)成分的變化規(guī)律及配伍對(duì)入體成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，明確“十八反”代表性組對(duì)配伍妨害藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。 4、“十八反”配伍妨害治療作用的生物學(xué)基礎(chǔ)研究 根據(jù)上述研究結(jié)果或結(jié)論選擇相應(yīng)的動(dòng)物模型和細(xì)胞模型，結(jié)合形態(tài)和功能，從整體、器官、細(xì)胞、分子和基因等不同層次考察配伍藥物或相關(guān)成分產(chǎn)生妨害治療作用的主要藥理機(jī)理和部分生物學(xué)機(jī)制。 （七）中藥“十八反”配伍應(yīng)用的宜忌條件與配伍關(guān)系研究 1、從文獻(xiàn)研究方面分析評(píng)價(jià)中藥“十八反”配伍臨床應(yīng)用的療效和安全性 （1）“十八反”配伍及其方劑的臨床應(yīng)用范圍及文獻(xiàn)特征分析。 從臨床研究文獻(xiàn)的角度，探討“十八反”反藥配伍組合的臨床使用情況，分析“十八反”配伍組合、劑量及其方劑的臨床應(yīng)用范圍（病證及分布趨勢(shì)）、特定適用對(duì)象及使用條件。從現(xiàn)代臨床研究的角度反映“十八反”配伍組合及其方劑的臨床治療應(yīng)用現(xiàn)狀。 （2）從文獻(xiàn)角度進(jìn)行“十八反”配伍及其方劑的治療性臨床研究的療效和安全性評(píng)價(jià)。 本著循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)思想，根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)“十八反”配伍組合及其方劑在臨床治療領(lǐng)域的療效和安全性，為“十八反”藥物使用宜忌的基礎(chǔ)研究及進(jìn)一步的臨床應(yīng)用研究提供證據(jù)。 2、從實(shí)驗(yàn)研究方面，以相關(guān)疾病模型為載體，研究中藥“十八反”配伍應(yīng)用的宜忌條件 （1）以古方海藻玉壺湯為切入點(diǎn)，基于臨床用藥特點(diǎn)，設(shè)計(jì)特定的病理模型，探討不同給藥劑量、配伍比例等因素對(duì)方中“十八反”配伍組合（海藻與甘草）生物效應(yīng)的影響，探索其用藥特點(diǎn)及規(guī)律。 （2）以古方甘遂半夏湯為切入點(diǎn)，基于臨床用藥特點(diǎn)，設(shè)計(jì)特定的病理模型，探討不同給藥劑量、給藥次數(shù)、配伍比例、給藥劑型等因素對(duì)方中“十八反”配伍組合（甘遂與甘草）生物效應(yīng)的影響，探索其用藥特點(diǎn)及規(guī)律。 （八）基于信息數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)，總結(jié)歸納中藥“十八反”配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵、提煉形成和豐富完善中藥配伍理論。 在各課題組的研究結(jié)果基礎(chǔ)上，基于計(jì)算機(jī)人工智能技術(shù)，對(duì)各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析、比較、分類研究，提取不同藥對(duì)配伍間共同及差異部分，與中醫(yī)藥配伍理論和藥性理論有機(jī)聯(lián)系與密切關(guān)聯(lián)，形成中藥“十八反”配伍關(guān)系與變化規(guī)律的知識(shí)體系。形成以“十八反”為代表的中藥配伍禁—忌—宜關(guān)系示范性研究思路與方法，豐富完善中藥配伍禁忌理論，進(jìn)而豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系。 二、預(yù)期目標(biāo) （一）總體目標(biāo) 依據(jù)中醫(yī)藥配伍理論，以“十八反”為研究對(duì)象，圍繞科學(xué)假說(shuō)，創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題；闡明臨床應(yīng)用反藥配伍與妨害治療的效應(yīng)機(jī)制及其理論基礎(chǔ)；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；集成古今文獻(xiàn)與實(shí)驗(yàn)研究成果，豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論體系。 最終目標(biāo)是通過(guò)中藥“十八反”配伍關(guān)系及其科學(xué)實(shí)質(zhì)的系統(tǒng)研究，形成一個(gè)有結(jié)論性的、能夠指導(dǎo)臨床實(shí)踐的、具有理論性的研究成果。為我國(guó)中藥配伍禁忌和藥物安全性研究提供示范，為臨床安全用藥提供指導(dǎo)，為制定我國(guó)中醫(yī)臨床用藥配伍禁忌指南和安全用藥指導(dǎo)原則奠定基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務(wù)于經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和人口健康需求做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。 （二）五年預(yù)期目標(biāo) 1、完成中藥“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組的系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)研究，明確回答各反藥組合反與不反的問(wèn)題； 2、完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍組合致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)理研究，明確其配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)； 3、完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍致毒/增毒的多組分毒代動(dòng)力學(xué)及其體內(nèi)過(guò)程研究，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律； 4、確定中藥“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配伍組合的人體等效性毒效劑量范圍； 5、創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系； 6、闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)； 7、揭示含反藥配伍組合及代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系； 8、完善中藥配伍禁忌理論，豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系； 9、培養(yǎng)中藥配伍禁忌與藥物相互作用研究的學(xué)術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)；培養(yǎng)博士后7-9名，博士研究生20-28名，碩士研究生50-60名，； 10、國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文110-130篇，其中SCI收錄20-30篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利3-5項(xiàng)；出版相關(guān)專著1-2部。 三、研究方案 （一）學(xué)術(shù)思路 本項(xiàng)目組認(rèn)為：中藥“十八反”是基于中醫(yī)臨床長(zhǎng)期實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)形成的中藥配伍禁忌代表性內(nèi)核，反藥配伍其藥性與功效的相反是“十八反”的核心內(nèi)容，表現(xiàn)出物質(zhì)的、效應(yīng)的選擇性臟腑歸屬特征和量-毒-時(shí)-效關(guān)系�！笆朔础笔怯袟l件的、動(dòng)態(tài)的配伍禁忌，這是有別于西藥禁忌的一個(gè)重要特點(diǎn)，即在特定的病理?xiàng)l件、特定的配伍關(guān)系和特定的給藥方式下，“十八反”中藥能有限利用。因此對(duì)“十八反”反與不反的客觀界定、配伍禁忌的內(nèi)在規(guī)律，以及轉(zhuǎn)化條件成為“十八反”基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，并依此形成本項(xiàng)目的科學(xué)假說(shuō)。 項(xiàng)目總體研究思路的特色在于：以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹�，集成藥物安全性評(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式。揭示“十八反”配伍毒效表征及其機(jī)理；闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系。從而對(duì)科學(xué)假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證，揭示其科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識(shí)和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。 （二）子課題設(shè)置思路 圍繞“十八反”配伍關(guān)系研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，創(chuàng)建客觀適宜的研究模式：從古今中醫(yī)藥信息資源中挖掘 以“十八反”為代表的中藥配伍禁忌的配伍關(guān)系特點(diǎn)和毒性反應(yīng)等科學(xué)內(nèi)涵；針對(duì)其致毒、增毒特點(diǎn)，集成毒理學(xué)、化學(xué)、藥效學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科方法，揭示“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥組合的毒效表征及其機(jī)理；從妨害治療的角度評(píng)價(jià)“十八反”組合影響藥效的特點(diǎn)，從反藥配伍組合及方劑配伍角度分析反藥配伍應(yīng)用的宜忌條件及配伍關(guān)系。 圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，緊扣擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，設(shè)立了環(huán)環(huán)相扣的6個(gè)研究課題，集成各課題組在中藥配伍禁忌領(lǐng)域的特色優(yōu)勢(shì)開展相關(guān)研究。 可行性分析 1、研究思路可行 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹�，以現(xiàn)代研究方法揭示“十八反”毒效表征及其機(jī)理、妨害治療的減效機(jī)制與理論基礎(chǔ)，臨床宜忌條件及配伍關(guān)系，從而對(duì)科學(xué)假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證。 2、技術(shù)方法可行 本項(xiàng)目集成藥物安全性評(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式，以揭示“十八反”配伍毒效表征及其機(jī)理，闡明其科學(xué)內(nèi)涵。所采用的研究方法和技術(shù)具有相關(guān)研究積累，其方法和技術(shù)可行性強(qiáng)。 3、團(tuán)隊(duì)合理的知識(shí)結(jié)構(gòu)和相關(guān)積累是實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)的根本保證 項(xiàng)目組整合了我國(guó)在中藥“十八反”相關(guān)領(lǐng)域具有深厚積累的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，在相關(guān)研究積累中形成了集傳統(tǒng)中醫(yī)與臨床中藥，化學(xué)研究與毒效評(píng)價(jià)、信息科學(xué)與生物技術(shù)相結(jié)合、知識(shí)結(jié)構(gòu)合理是項(xiàng)目高質(zhì)量完成的根本保證。 4、研究團(tuán)隊(duì)具有良好的硬軟件條件是實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的有力支撐 項(xiàng)目承擔(dān)單位擁有國(guó)家級(jí)、省部級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、重點(diǎn)學(xué)科、創(chuàng)新工程中心等，具備良好條件和完備的儀器設(shè)施，保障項(xiàng)目的高質(zhì)量完成。 創(chuàng)新點(diǎn) 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，基于前期研究工作積累，采用多學(xué)科交叉技術(shù)和手段，開展“十八反”的系統(tǒng)研究，揭示其科學(xué)實(shí)質(zhì)，促進(jìn)中藥配伍理論的豐富與發(fā)展。 1、研究思路創(chuàng)新 （1）以古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹危伤幬锇踩栽u(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式。 （2）通過(guò)對(duì)“十八反”三組反藥組合配伍關(guān)系的系統(tǒng)研究，客觀界定各反藥組合反與不反，明確配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律，揭示基于“十八反”的中藥配伍禁忌科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識(shí)和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。 2、技術(shù)方法創(chuàng)新 （1）建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)體系； （2）建立集經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)與快速篩查于一體的客觀、適宜、系統(tǒng)的“十八反”毒性評(píng)價(jià)體系； （3）采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)反藥配伍的潛在毒性； （4）建立以致毒器官、藥物代謝酶為主要靶標(biāo)的中藥配伍禁忌致毒機(jī)理研究平臺(tái)； （5）建立以多組分毒代動(dòng)力學(xué)為特點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理-毒理學(xué)和藥物相互作用研究方法和技術(shù)體系； （6）建立基于復(fù)合色譜-人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的體內(nèi)外微量效應(yīng)物質(zhì)富集與檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)。 |
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技術(shù)路線 課題一 基于 “十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究 主要研究?jī)?nèi)容 圍繞“十八反”中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究的總體目標(biāo)，立足于中醫(yī)藥配伍理論和豐富的歷史經(jīng)驗(yàn)，開展基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究，通過(guò)“十八反”中藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證，規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于“十八反”配伍禁忌相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)；整合多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，建立適宜有效的數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，進(jìn)行“十八反”中藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究，尋求其潛在規(guī)律；通過(guò)“十八反”同方配伍的方劑分析，探討配伍禁忌的轉(zhuǎn)化條件和應(yīng)用特點(diǎn)；建立研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)信息、形成知識(shí)發(fā)現(xiàn)體系、豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。 1、中藥“十八反”文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證及數(shù)據(jù)庫(kù)建立 （1）“配伍禁忌”是指一般情況下不宜相互配合使用的藥物，傳統(tǒng)中藥的禁忌主要包括“十八反、十九畏”，《本經(jīng)》明言：“勿用相惡相反者”�；仡櫸迨陙�(lái)的相關(guān)研究成果和研究經(jīng)驗(yàn)，為項(xiàng)目研究參考。收集整理與本項(xiàng)目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證各“十八反”中藥的衍化過(guò)程，整理歸納歷代醫(yī)家對(duì)“十八反”中藥的理論闡述、歷代相反藥項(xiàng)的范圍和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院處方和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，分析提取以“十八反”為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來(lái)源、范圍、現(xiàn)狀和有爭(zhēng)議的問(wèn)題。 （2）通過(guò)規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包含“十八反”中藥相關(guān)的歷史文獻(xiàn)、中藥和方劑資料、臨床案例，以及現(xiàn)代研究獲得的物質(zhì)基礎(chǔ)、毒效等生物學(xué)信息相關(guān)數(shù)據(jù)。設(shè)計(jì)特征性關(guān)聯(lián)檢索策略，為本項(xiàng)目研究開展提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。 2、“十八反”中藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究 探索改進(jìn)更適用于方藥特征的挖掘方法，建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的數(shù)據(jù)挖掘模型，進(jìn)行挖掘算法和模型的適應(yīng)性評(píng)價(jià)。以“十八反”中藥為代表，針對(duì)反藥配伍特點(diǎn)開展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系；發(fā)現(xiàn)“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對(duì)的特殊屬性，為實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。 3、“十八反”同方配伍的特征條件和應(yīng)用特點(diǎn) “十八反”中藥的臨床應(yīng)用主要表現(xiàn)為在方劑中與其他藥物配伍共同發(fā)揮功效。通過(guò)對(duì)方劑組成、功效、主治病證、配伍關(guān)系等內(nèi)容的比較分析，建立相關(guān)模型，提取特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系，分析在不同方劑中的地位和作用，探討“十八反”具體應(yīng)用的病證特點(diǎn)，以及針對(duì)不同病證，配伍的藥物種類、劑量、給藥方式，為“十八反”中藥能否在臨床安全、合理應(yīng)用提供參考。 4、建立項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái) 基于項(xiàng)目研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的數(shù)據(jù)管理平臺(tái)，形成多維、動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)、在線的E-Science項(xiàng)目研究模式，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)信息，豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。 預(yù)期目標(biāo) 1、整合古今文獻(xiàn)信息和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 2、建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 3、建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型，揭示其配伍特征和毒效內(nèi)在關(guān)系； 4、通過(guò)知識(shí)發(fā)現(xiàn)和集成，闡釋基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論的科學(xué)內(nèi)涵，豐富發(fā)展中藥配伍理論； 5、培養(yǎng)碩士研究生6-8名、博士研究生2-3名；在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文15-20篇。 承擔(dān)單位：南京中醫(yī)藥大學(xué) 負(fù) 責(zé) 人：范欣生 研究員 科研骨干：錢大瑋 研究員 尚爾鑫 助理研究員 郭建明 助理研究員 經(jīng)費(fèi)比例：8 % 課題二 “半蔞貝蘞及攻烏”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究?jī)?nèi)容 圍繞 “十八反”中藥配伍禁忌理論研究的總體目標(biāo)，針對(duì)“半蔞貝蘞及”與烏頭反藥配伍組合的藥性與功效特點(diǎn)，開展“半蔞貝蘞及攻烏”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。參考臨床用藥習(xí)慣選擇半夏、瓜蔞、浙貝母、川貝母、白蘞、白及、川烏、附子為研究對(duì)象，首先進(jìn)行“半蔞貝蘞及攻烏”相關(guān)配伍毒性評(píng)價(jià)研究，明確“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍的致毒/增毒特點(diǎn)；明確“半蔞貝蘞及攻烏”單味藥材的化學(xué)組成，并考察相反配伍的體內(nèi)外化學(xué)成分變化，明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)；在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合考察相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)間的相互作用規(guī)律及其生物學(xué)基礎(chǔ)。最終闡明中藥十八反“半蔞貝蘞及攻烏”反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。 1、“半蔞貝蘞及攻烏”毒性評(píng)價(jià)研究 采用經(jīng)典毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合，進(jìn)行“半蔞貝蘞及攻烏”配伍毒性評(píng)價(jià)研究，確認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。 2、“半蔞貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究 采用體外化學(xué)組與藥物代謝物組學(xué)等方法，研究“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)；明確藥物配伍在體外發(fā)生的化學(xué)成分變化，發(fā)現(xiàn)藥物進(jìn)入體內(nèi)后藥物發(fā)生的代謝物變化。進(jìn)一步利用毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等進(jìn)行毒性確認(rèn)，最終明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)。 3、“半蔞貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)相互作用規(guī)律研究 采用動(dòng)物整體ADME、藥物吸收體外動(dòng)態(tài)仿生系統(tǒng)及藥物代謝酶等技術(shù)，在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，研究“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒物質(zhì)毒代動(dòng)力學(xué)特征及吸收、代謝等相互作用規(guī)律。 4、“半蔞貝蘞及攻烏”配伍量-毒-時(shí)-效關(guān)系研究 基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察半蔞貝蘞及與烏頭配伍，考察其配伍后毒效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。計(jì)算藥物配伍前后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結(jié)合各毒效相關(guān)成分的含量變化，對(duì)其量-毒-效數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性模擬建模，考察和評(píng)價(jià)反藥配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的時(shí)空關(guān)系，揭示其量-毒-時(shí)-效關(guān)系及其變化規(guī)律。 5、“半蔞貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)生物學(xué)機(jī)制研究 采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞等技術(shù)，考察“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍及其毒性成分引起的代謝組學(xué)變化，明確相反配伍致毒/增毒的生物學(xué)機(jī)制。 研究目標(biāo) 1、完成“半蔞貝蘞及攻烏”系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)研究，明確回答“半蔞貝蘞及攻烏”配伍反與不反的問(wèn)題； 2、完成“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)理研究，明確“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)； 3、完成“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍致毒/增毒物質(zhì)毒代動(dòng)力學(xué)及相互作用規(guī)律研究，通過(guò)量-毒-時(shí)-效關(guān)系與體內(nèi)過(guò)程變化研究，闡明“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)相互作用規(guī)律； 4、培養(yǎng)碩士研究生8-10名，博士研究生3-5名；在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文20-25篇，SCI收錄論文10篇以上；申請(qǐng)發(fā)明專利1項(xiàng)。 承擔(dān) 位：天津中醫(yī)藥大學(xué) 江西中醫(yī)學(xué)院 負(fù) 責(zé) 人：張艷軍 教授 科研骨干：楊世林 教授 何 新 教授 何曉暉 教授 經(jīng)費(fèi)比例：16% 課題三 “藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究?jī)?nèi)容 圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì)“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合的各組藥物，開展中藥十八反“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”的系統(tǒng)研究，揭示大戟、甘遂、芫花等峻下逐水類中藥與甘草配伍和海藻類中藥與甘草配伍組對(duì)反與不反？為什么反？以及致毒增毒特點(diǎn)及其機(jī)理；闡明中藥十八反“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”的科學(xué)內(nèi)涵。 1、“藻戟遂芫”與甘草配伍毒性評(píng)價(jià)體系的建立及其配伍毒性評(píng)價(jià)研究 建立由經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)和安全藥理學(xué)方法組成的、適宜于中藥“十八反”反藥配伍組合毒性研究的評(píng)價(jià)體系，依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》所規(guī)定的劑量范圍，通過(guò)對(duì)“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合在整體、器官、細(xì)胞和分子水平進(jìn)行系統(tǒng)地毒理學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)，揭示“藻戟遂芫”與甘草配伍前后的毒性變化及其規(guī)律。圍繞本課題反藥組合可能的毒性特點(diǎn)以及毒性靶部位，采用體外腸管孵育、離體肝臟灌流，胃腸粘膜上皮細(xì)胞培養(yǎng)、肝細(xì)胞培養(yǎng)、P糖蛋白、水通道蛋白、P450酶分子等評(píng)價(jià)模型，揭示“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)。 2、“藻戟遂芫”與甘草配伍的毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 利用極性分級(jí)溶出法、各種色譜方法，對(duì)單味藥及反藥配伍組合進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)組分的系統(tǒng)分離，并對(duì)所得單體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，建立化學(xué)物質(zhì)庫(kù)；進(jìn)而對(duì)甘草系列相反藥物配伍前后的化學(xué)物質(zhì)變化進(jìn)行研究，比較配伍前后各成分含量、類型的改變，并與毒效作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與相反配伍和毒效作用相關(guān)的化學(xué)成分及其含量；采用制備色譜、成分剔除等技術(shù)分離制備毒效相關(guān)成分，確定相反配伍物質(zhì)基礎(chǔ)；為全面考察相反配伍的成分變化，針對(duì)單味藥和相反配伍制成的湯劑/散劑，分析其成分差異，研究在不同環(huán)境下各藥物毒效物質(zhì)的溶出釋放規(guī)律。 3、“藻戟遂芫”與甘草配伍量-毒-時(shí)-效關(guān)系研究 基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察峻下逐水藥物大戟、甘遂、芫花與甘草配伍，對(duì)胃腸道和肝腎器官的毒性作用及其瀉下、利尿和抗水腫的藥效作用；考察海藻與甘草配伍后藥效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。計(jì)算藥物配伍前后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結(jié)合各毒效相關(guān)成分的含量變化，對(duì)其量-毒-效數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性模擬建模，考察和評(píng)價(jià)反藥配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的時(shí)空關(guān)系，揭示其量-毒-時(shí)-效關(guān)系及其變化規(guī)律。評(píng)價(jià)反藥配伍前后經(jīng)不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內(nèi)代謝過(guò)程、體內(nèi)靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質(zhì)體內(nèi)外的定性定量變化，分析其動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，闡明配伍-毒性物質(zhì)含量-毒性間的關(guān)系，定量表征其致毒增毒程度。 4、“藻戟遂芫”與甘草各配伍組合體內(nèi)過(guò)程及相互作用研究 以藥物體內(nèi)過(guò)程各環(huán)節(jié)為研究重點(diǎn)，探討甘草分別與海藻、大戟、芫花、甘遂配伍前后的吸收特點(diǎn)、分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程、毒性成分排泄及蓄積致毒特征。利用中藥多成分同步定量分析技術(shù)，探討反藥配伍中多成分配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，分析其配伍致毒增毒的原因及其相互作用；采用體內(nèi)體外方法，研究反藥配伍后吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程及其相互作用機(jī)理；利用常規(guī)組織分布研究方法結(jié)合微透析技術(shù)，分析毒性靶器官與非毒性靶器官中成分差別，與毒效評(píng)價(jià)研究相結(jié)合闡明甘草組反藥配伍毒效物質(zhì)基礎(chǔ)；通過(guò)整體、在體、離體等多個(gè)層次，研究反藥配伍組合體內(nèi)外代謝途徑，明確本組藥物配伍對(duì)代謝酶的影響及其相互作用機(jī)理；探討反藥配伍對(duì)藥物排泄相關(guān)蛋白的影響及其體內(nèi)排泄經(jīng)時(shí)變化過(guò)程及其相互作用機(jī)理。 5、“藻戟遂芫”與甘草各反藥配伍組合致毒/增毒的分子機(jī)制研究 采用細(xì)胞、分子生物學(xué)技術(shù)，研究該組反藥配伍組合對(duì)腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞功能損傷和凋亡誘導(dǎo)的毒性作用。從炎性因子釋放、細(xì)胞線粒體損傷、胞內(nèi)離子平衡、氧化壓力和凋亡蛋白表達(dá)，多角度、多途徑分析該組反藥誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的分子機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，以計(jì)算機(jī)分子對(duì)接技術(shù)為先導(dǎo)，快速篩選反藥毒效物質(zhì)的生物學(xué)靶標(biāo)；并集成多種光譜/色譜等技術(shù)開展小分子毒效物質(zhì)與關(guān)鍵靶標(biāo)間的相互作用研究；通過(guò)毒性靶標(biāo)群的生物信息學(xué)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，揭示該組反藥配伍致毒增毒的分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。 研究目標(biāo) 1、建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答“藻戟遂芫”與甘草配伍反與不反及其致毒/增毒特點(diǎn)； 2、建立涵蓋“藻戟遂芫”與甘草配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化； 3、通過(guò)量-毒-時(shí)-效關(guān)系與體內(nèi)過(guò)程變化研究，揭示“藻戟遂芫”與甘草配伍的相互作用機(jī)制； 4、通過(guò)系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； 5、通過(guò)本課題研究，為系統(tǒng)揭示“十八反”中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)； 6、在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文30–40篇，其中SCI收錄10–15篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利1–2項(xiàng)； 7、培養(yǎng)博士后2–3名，博士研究生3–4名，碩士研究生8–10名。培養(yǎng)高層次青年人才2–4名。 承擔(dān)單位：南京中醫(yī)藥大學(xué) 中國(guó)藥科大學(xué) 負(fù) 責(zé) 人：段金廒 教授 科研骨干：唐于平 研究員 劉曉東 教 授 徐 立 教授 郝海平 副教授 宿樹蘭 副研究員 阿基業(yè) 副教授 經(jīng)費(fèi)比例：28% 課題四 “諸參辛芍叛藜蘆” 配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究?jī)?nèi)容 本課題以十八反中的“諸參辛芍叛藜蘆”為研究對(duì)象，圍繞中藥“十八反”配伍理論的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題研究項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì)“諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合的藥性與功效特點(diǎn)，開展“諸參辛芍叛藜蘆”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。首先進(jìn)行“諸參辛芍叛藜蘆”相關(guān)配伍毒性評(píng)價(jià)研究，明確“諸參辛芍叛藜蘆”相反配伍的致毒/增毒特點(diǎn)；明確“諸參辛芍叛藜蘆”中主要藥材的化學(xué)組成，并考察相反配伍的體內(nèi)外化學(xué)成分變化，明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)；在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合考察相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)間的相互作用規(guī)律及其生物學(xué)基礎(chǔ)。最終闡明中藥十八反“諸參辛芍叛藜蘆”反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。 1、“諸參辛芍”與藜蘆配伍的毒性評(píng)價(jià)研究 以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，參照《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，采用傳統(tǒng)毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合，進(jìn)行“諸參辛芍叛藜蘆”配伍毒性評(píng)價(jià)研究，確認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。 2、“諸參辛芍”與藜蘆配伍的致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究 采用現(xiàn)代色譜技術(shù)特別是液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立“諸參辛芍叛藜蘆”中各單藥與藜蘆相互配伍后毒性成分的指紋圖譜及量毒關(guān)系；研究“諸參辛芍叛藜蘆”配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)；明確藥物配伍在體外發(fā)生的化學(xué)成分變化，發(fā)現(xiàn)藥物進(jìn)入體內(nèi)后藥物發(fā)生的代謝物變化。進(jìn)一步利用毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等進(jìn)行毒性確認(rèn)，最終明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)。 3、“諸參辛芍”與藜蘆配伍的前后的量-毒-時(shí)-效關(guān)系研究 以藥物體內(nèi)ADME各環(huán)節(jié)為研究重點(diǎn)，以人參-藜蘆配伍組合作為研究范例，進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程研究，對(duì)人參-藜蘆配伍多成分的體內(nèi)過(guò)程進(jìn)行同步定量分析，構(gòu)建體內(nèi)外物質(zhì)的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)研究人參-藜蘆配伍前后化學(xué)成分吸收特點(diǎn)，分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化、毒效物質(zhì)排泄及蓄積致毒等，探討人參-藜蘆配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，闡明其體內(nèi)作用物質(zhì)與毒性的關(guān)系。 4、“諸參辛芍”與藜蘆配伍的致毒/增毒物質(zhì)生物學(xué)機(jī)制研究 采用分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、現(xiàn)代色譜分析和液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，對(duì)藜蘆中典型毒性成分的代謝特征進(jìn)行動(dòng)態(tài)性觀察，找到受調(diào)控的P450酶及對(duì)藜蘆有毒中藥成分代謝影響及其與毒性效應(yīng)的機(jī)制；利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)尋找并確定“諸參辛芍叛藜蘆”中反藥組合相互作用后與藥物毒性成分發(fā)揮作用相關(guān)的肝臟代謝、信號(hào)通路及轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)組的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，尋找配伍藥物毒效成分的體內(nèi)作用靶點(diǎn)及診斷標(biāo)志物，從分子水平揭示藜蘆配伍致毒規(guī)律，進(jìn)而系統(tǒng)揭示“諸參辛芍叛藜蘆”配伍藥物相互作用可能機(jī)制。為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。 預(yù)期目標(biāo) 1、通過(guò)安全性評(píng)價(jià)體系的建立與毒性評(píng)價(jià)，構(gòu)建基于PXR～CYP3A通路的細(xì)胞篩選模型，從動(dòng)物和細(xì)胞兩個(gè)層面建立“諸參辛芍叛藜蘆”各單藥及與藜蘆配伍后毒性成分的毒效關(guān)系，明確回答“諸參辛芍叛藜蘆”配伍反與不反； 2、揭示“諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)。通過(guò)現(xiàn)代色譜技術(shù)研究十八反中“諸參辛芍叛藜蘆”的物質(zhì)基礎(chǔ)，并建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)； 3、闡明“諸參辛芍”與藜蘆配伍前后的量-毒-時(shí)-效關(guān)系，確定不同配比不同劑量下LD50、MTD參數(shù)的變化，確定有毒藥物的安全劑量范圍，提出各反藥配伍組合的毒性動(dòng)態(tài)變化范圍； 4、選擇代表性配伍組合作為研究范例，進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程研究，闡明其配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異，明確其體內(nèi)過(guò)程，闡明其體內(nèi)作用物質(zhì)與毒性的關(guān)系。 5、闡明“諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合的相互作用和分子機(jī)制。通過(guò)在酶活性水平建立毒性評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，從分子和蛋白水平上揭示“十八反”配伍藥物相互作用的可能機(jī)制； 6、在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文15–20篇，其中SCI收錄5篇以上； 7、培養(yǎng)博士后4名，博士研究生5名，碩士研究生10名。 承擔(dān)單位：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所 北京蛋白質(zhì)組研究中心 負(fù) 責(zé) 人：王宇光 副研究員 科研骨干：馬增春 副研究員 梁乾德 副研究員 郝運(yùn)偉 副研究員 孫愛(ài)華 副研究員 經(jīng)費(fèi)比例：16% |
2樓2010-08-15 21:57:05
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續(xù)2
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課題五 基于妨害治療的中藥“十八反”配伍基礎(chǔ)研究 主要研究?jī)?nèi)容 圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，以中醫(yī)藥配伍理論為指導(dǎo)、歷代臨床用藥經(jīng)驗(yàn)為參考、前期研究為基礎(chǔ)，從妨害治療的角度研究中藥“十八反”配伍禁忌。 通過(guò)文獻(xiàn)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)尋找中藥“十八反”配伍應(yīng)用時(shí)影響相反組對(duì)（或方劑）內(nèi)藥物療效的數(shù)據(jù)信息及潛在規(guī)律；在病理生理?xiàng)l件下評(píng)估“十八反”代表性反藥配伍組合及其含相反藥對(duì)方劑是否存在干擾、改變、降低或消除藥效的作用，探索影響因素；考察相關(guān)反藥配伍前后化學(xué)成分的變化規(guī)律及體內(nèi)相互作用過(guò)程，研究相反配伍妨害療效的作用機(jī)理和生物學(xué)基礎(chǔ)。以此闡述“兩藥配伍使用時(shí)既使不發(fā)生毒性增強(qiáng)現(xiàn)象也不等于安全有效，妨害治療的藥物也不適宜相互配合使用”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，為十八反配伍禁忌新涵義的認(rèn)識(shí)提供科學(xué)依據(jù)，最終從妨害治療角度揭示中藥“十八反”反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。 1、“十八反”配伍妨害治療作用的文獻(xiàn)挖掘 為了提供相關(guān)妨害治療研究的理論基礎(chǔ)，本課題擬較全面收集梳理十八反中藥配伍禁忌的古今文獻(xiàn)，基于歷代醫(yī)家、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究中有關(guān)“十八反”妨害治療的相關(guān)信息，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)尋找其潛在規(guī)律。 2、“十八反”配伍妨害治療作用的藥效學(xué)評(píng)價(jià)研究 利用客觀反映臨床實(shí)際的動(dòng)物模型及藥效指標(biāo)，觀察“十八反”代表性配伍組合及其含相反藥對(duì)對(duì)模型動(dòng)物藥效的干預(yù)影響，評(píng)估相反組對(duì)和方劑在病理生理?xiàng)l件下是否存在干擾或妨害組對(duì)內(nèi)藥物的某些藥效作用，探索其可能影響因素。 3、“十八反”配伍妨害治療作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究 采用化學(xué)組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物代謝組學(xué)研究方法，考察“十八反”配伍前后體外化學(xué)成分的變化規(guī)律及配伍對(duì)入體成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，明確“十八反”代表性組對(duì)配伍妨害藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。 4、“十八反”配伍妨害治療作用的生物學(xué)基礎(chǔ)研究 根據(jù)上述研究結(jié)果或結(jié)論選擇相應(yīng)的動(dòng)物模型和細(xì)胞模型，結(jié)合形態(tài)和功能，從整體、器官、細(xì)胞、分子和基因等不同層次考察配伍藥物或相關(guān)成分產(chǎn)生妨害治療作用的主要藥理機(jī)理和部分生物學(xué)機(jī)制。 預(yù)期目標(biāo) 1、完成代表性“十八反”配伍組合的妨害效應(yīng)研究，探索妨害治療的存在條件，從妨害治療角度闡明“十八反”的配伍減效機(jī)制； 2、揭示“十八反”配伍妨害效應(yīng)的化學(xué)實(shí)質(zhì)及其相互作用規(guī)律，并闡明妨害效應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)； 3、闡明代表性“十八反”配伍組合及其方劑妨害治療的理論基礎(chǔ)。 4、在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文15–20篇，其中SCI收錄5篇以上； 5、培養(yǎng)博士后1-2名，博士研究生3-5名，碩士研究生8-10名。 承擔(dān)單位：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所 負(fù) 責(zé) 人：林 娜 研究員 科研骨干：劉志強(qiáng) 研究員 彭春龍 研究員 宋鳳瑞 教授 隋峰 副研究員 經(jīng)費(fèi)比例：16% 課題六 基于臨床應(yīng)用的中藥“十八反”宜忌條件及配伍關(guān)系研究 主要研究?jī)?nèi)容 1、從文獻(xiàn)研究方面分析評(píng)價(jià)中藥“十八反”配伍臨床應(yīng)用的療效和安全性 （1）“十八反”配伍及其方劑的臨床應(yīng)用范圍及文獻(xiàn)特征分析。 從臨床研究文獻(xiàn)的角度，探討“十八反”反藥配伍組合的臨床使用情況，分析“十八反”配伍組合、劑量及其方劑的臨床應(yīng)用范圍（病證及分布趨勢(shì)）、特定適用對(duì)象及使用條件。從現(xiàn)代臨床研究的角度反映“十八反”配伍組合及其方劑的臨床治療應(yīng)用現(xiàn)狀。 （2）從文獻(xiàn)角度進(jìn)行“十八反”配伍及其方劑的治療性臨床研究的療效和安全性評(píng)價(jià)。 本著循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)思想，根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)“十八反”配伍組合及其方劑在臨床治療領(lǐng)域的療效和安全性，為“十八反”藥物使用宜忌的基礎(chǔ)研究及進(jìn)一步的臨床應(yīng)用研究提供證據(jù)。 2、從實(shí)驗(yàn)研究方面，以相關(guān)疾病模型為載體，研究中藥“十八反”配伍應(yīng)用的宜忌條件 （1）以古方海藻玉壺湯為切入點(diǎn)，基于臨床用藥特點(diǎn)，設(shè)計(jì)特定的病理模型，探討不同給藥劑量、配伍比例等因素對(duì)方中“十八反”配伍組合（海藻與甘草）生物效應(yīng)的影響，探索其用藥特點(diǎn)及規(guī)律。 （2）以古方甘遂半夏湯為切入點(diǎn)，基于臨床用藥特點(diǎn)，設(shè)計(jì)特定的病理模型，探討不同給藥劑量、給藥次數(shù)、配伍比例、給藥劑型等因素對(duì)方中“十八反”配伍組合（甘遂與甘草）生物效應(yīng)的影響，探索其用藥特點(diǎn)及規(guī)律。 研究目標(biāo) 1、基于中藥“十八反”臨床應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行收集整理，探討中藥“十八反”配伍臨床應(yīng)用的宜忌條件及其規(guī)律，本著循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的思想，對(duì)其療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)； 2、在特定病理?xiàng)l件下，以傳統(tǒng)名方作為切入點(diǎn)，以“十八反”代表性反藥配伍組合及其方劑，研究影響方中生物效應(yīng)的因素，揭示其基于臨床應(yīng)用的宜忌條件及規(guī)律特點(diǎn)； 3、建立基于臨床應(yīng)用的中藥“十八反”宜忌條件的研究平臺(tái)，為研究反藥配伍組合臨床應(yīng)用宜忌條件提供研究思路與方法； 4、從多角度豐富中藥“十八反”配伍禁忌理論，指導(dǎo)臨床合理、安全、有效地使用中藥“十八反”反藥配伍； 5、培養(yǎng)博士研究生4-6名，碩士研究生8-12名，青年骨干教師4-6名； 6、在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文15-20篇。 承擔(dān)單位：北京中醫(yī)藥大學(xué) 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 負(fù) 責(zé) 人：鐘贛生 研究員 科研骨干：周學(xué)平 教授 孫紅梅 教授 王 旭 教授 洪 纓 教授 經(jīng)費(fèi)比例：16% 四、年度計(jì)劃 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 一 年 1、基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖 掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究。主要對(duì)“十八反”中藥古今文獻(xiàn)信息進(jìn)行收集與考證； 2、啟動(dòng)建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、 共享、分析、管理等功能為一體的管 理平臺(tái)； 3、建立中藥“十八反”毒性評(píng)價(jià)體系，開展烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥 配伍組合的毒性評(píng)價(jià)研究； 4、初步建立中藥“十八反”藥味與反藥配 伍組合樣品制備及化學(xué)物質(zhì)庫(kù)； 5、啟動(dòng)中藥“十八反”代表性反藥配伍 組合及方劑妨害治療效應(yīng)基礎(chǔ)研究； 6、從臨床文獻(xiàn)分析角度，考察分析中藥 十八反配伍應(yīng)用的宜忌條件。 1、 歸納以“十八反”為代表的歷代中藥配伍禁忌理論和臨床經(jīng)驗(yàn)； 2、 建立多屬性、多層次的數(shù)據(jù)挖掘模型； 3、 初步評(píng)價(jià)中藥“十八反”各反藥配伍組合反與不反； 4、 初步明確“十八反”代表性反藥配伍組合及方劑配伍的妨害治療效應(yīng)； 5、 明確臨床應(yīng)用的反藥配伍組合的宜忌條件； 6、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文10-15篇，其中SCI收錄2-4篇； 7、 培養(yǎng)博士研究生1-2名，碩士研究生4-6名。 第 二 年 1、基于文獻(xiàn)信息數(shù)據(jù)結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果， 進(jìn)行中藥“十八反”配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究；中藥“十八反”在方劑中的應(yīng)用 特點(diǎn)與知識(shí)發(fā)現(xiàn)； 2、基于古今文獻(xiàn)信息和研究結(jié)果信息的集成和分析，初步創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 3、反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)及毒性程度研究； 4、中藥“十八反”配伍前后毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究； 5、中藥“十八反”各反藥配伍量-毒-時(shí)-效關(guān)系研究 6、中藥“十八反”體內(nèi)過(guò)程研究； 7、“十八反”代表性反藥配伍組合及方劑妨害治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究； 8、選擇含有反藥配伍的代表性方劑海藻玉壺湯，研究其宜忌條件與配伍關(guān)系。 1、 建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型； 2、 初步創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 3、 明確反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)及毒性程度； 4、 初步揭示中藥“十八反”配伍前后毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究； 5、 闡明各反藥配伍組合的量—毒—效關(guān)系與特點(diǎn)； 6、 初步發(fā)現(xiàn)各反藥配伍組合的體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄特點(diǎn)； 7、 初步明確中藥“十八反”代表性配伍組合妨害治療的毒效物質(zhì)基礎(chǔ)； 8、 初步闡釋反藥配伍組合在海藻玉壺湯中的宜忌條件與配伍關(guān)系； 9、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文20-25篇，其中SCI收錄5-7篇；申請(qǐng)專利1-2項(xiàng)； 10、培養(yǎng)博士后1名，博士研究生2-3名，碩士研究生6-8名。 第 三 年 1、 以文獻(xiàn)資料結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，針對(duì)不同病證發(fā)現(xiàn)反藥配伍特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系； 2、 采用整體、器官組織等評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)反藥配伍組合致毒/增毒/減效的作用機(jī)理進(jìn)行研究； 3、 中藥“十八反”配伍前后毒效化學(xué)成分群研究； 4、 采用多因素非線性回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、智能機(jī)器學(xué)習(xí)等方法，對(duì)中藥十八反配伍前后化學(xué)物質(zhì)變化與毒效作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究； 5、 中藥“十八反”體內(nèi)相互作用研究； 6、 “十八反”妨害治療代表性反藥配伍組合體內(nèi)過(guò)程研究； 7、 含有反藥配伍的代表性方劑甘遂半夏湯的宜忌條件和配伍關(guān)系研究。 1、 發(fā)現(xiàn)十八反各配伍組合的特征性配伍關(guān)系； 2、 完善中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 3、 初步揭示反藥配伍組合致毒/增毒/減效作用機(jī)理； 4、 初步闡明反藥配伍組合致毒/增毒/減效的毒效成分； 5、 分析獲得致毒/增毒/減效相關(guān)化學(xué)物質(zhì)； 6、 初步闡明各反藥配伍組合體內(nèi)相互作用機(jī)制； 7、 初步闡明反藥配伍組合產(chǎn)生妨害治療的體內(nèi)作用機(jī)理； 8、 初步揭示反藥配伍組合同方配伍的宜忌關(guān)系； 9、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文20-30篇，其中SCI收錄3-5篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利2-3項(xiàng)； 10、培養(yǎng)博士后2-3名，博士研究生3-4名，碩士研究生6-10名。 第 四 年 1、 完善數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的管理平臺(tái)； 2、 豐富中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 3、 采用細(xì)胞、分子水平評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)反藥配伍組合致毒/增毒/減效的作用機(jī)理進(jìn)行研究； 4、 中藥“十八反”毒效化學(xué)成分群的分離制備，豐富化學(xué)物質(zhì)庫(kù)； 5、 采用分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、現(xiàn)代色譜分析和液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立各反藥配伍組合對(duì)P450酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制的技術(shù)平臺(tái)； 6、 基于藥代動(dòng)力學(xué)與藥物代謝酶研究代表性反藥配伍組合的妨害物質(zhì)相互作用； 7、 研究不同病理狀態(tài)、給藥途徑、給藥次數(shù)、配伍比例、不同劑型等因素對(duì)生物效應(yīng)的影響。 1、 建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 2、 完善中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 3、 從細(xì)胞分子水平揭示反藥配伍組合致毒/增毒/減效作用機(jī)理； 4、 獲得毒效化學(xué)成分，以供分析；同時(shí)豐富化學(xué)物質(zhì)庫(kù)； 5、 明確十八反配伍組合對(duì)P450酶活性、mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平的影響； 6、 揭示“十八反”代表性反藥配伍組合及方劑配伍前后對(duì)相關(guān)成分吸收、分布、排泄等環(huán)節(jié)的變化規(guī)律； 7、 揭示其臨床應(yīng)用的宜忌條件與配伍關(guān)系； 8、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文20-30篇，其中SCI收錄6-8篇； 9、 培養(yǎng)博士研究生4-6名，碩士研究生8-10名。 第 五 年 1、 豐富完善在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 2、 建立較為完善的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 3、 基于信息數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)，總結(jié)歸納中藥“十八反”配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵、提煉形成和豐富完善中藥配伍理論； 4、 在各課題組的研究結(jié)果基礎(chǔ)上，基于計(jì)算機(jī)人工智能技術(shù)，對(duì)各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析、比較、分類研究，提取不同反藥配伍組合間共同及差異部分，與中醫(yī)藥配伍理論和藥性理論有機(jī)聯(lián)系與密切關(guān)聯(lián)，形成中藥“十八反”配伍關(guān)系與變化規(guī)律的知識(shí)體系； 5、 創(chuàng)建中藥配伍禁忌研究模式； 6、 形成“十八反”中藥配伍禁—忌—宜關(guān)系示范性研究思路與方法，提煉形成中藥十八反配伍禁忌理論，進(jìn)而豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系。 1、 豐富完善在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 2、 建立較為完善的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 3、 創(chuàng)建中藥配伍禁忌研究模式，為同類研究提供示范性； 4、 通過(guò)中藥“十八反”配伍關(guān)系及其科學(xué)實(shí)質(zhì)的系統(tǒng)研究，形成一個(gè)有結(jié)論性的、能夠指導(dǎo)臨床實(shí)踐的、具有理論性的研究成果。為我國(guó)中藥配伍禁忌和藥物安全性研究提供示范，為臨床安全用藥提供指導(dǎo)，為制定我國(guó)中醫(yī)臨床用藥配伍禁忌指南和安全用藥指導(dǎo)原則奠定基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務(wù)于經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和人口健康需求做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。 5、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文25-30篇，其中SCI收錄5-8篇； 6、 培養(yǎng)博士后2-3名，博士研究生3-5名，碩士研究生8-10名。 高質(zhì)量完成項(xiàng)目。 |
3樓2010-08-15 21:57:39
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4樓2010-08-16 09:49:51
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