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【轉(zhuǎn)帖】【轉(zhuǎn)帖】 研究基因功能的“四大絕招”（初步總結(jié)版） 已有13人參與
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最近在生物版經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有蟲友問基因功能研究的問題。今天 在瀏覽科學(xué)網(wǎng)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)一個(gè)帖子總結(jié)的非常不錯(cuò)，特地轉(zhuǎn)帖過來，希望對(duì)大家有 點(diǎn)幫助。 鏈接如下： http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=397957 全文： 生命科學(xué)的研究有很大一部分集中于研究基因及其產(chǎn)物的功能。到底有哪些方法可以用來研究基因功能呢？本文初步總結(jié)為“四大絕招”。 第一招：患得患失 得，指的是基因的過表達(dá)（Overexpression）；失，指的是基因敲除（Knockout）或者低表達(dá)（Under-expression）。例如研究的假說是基因A與記憶力呈正相關(guān)，那么可以這樣設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)：先過表達(dá)基因A，預(yù)期結(jié)果是記憶力增強(qiáng)，再降低基因A的表達(dá)水平，或者完全敲除（如果不是lethal的話），預(yù)期結(jié)果是記憶力減弱。一個(gè)高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，一般應(yīng)該“患得患失”，兩方面的實(shí)驗(yàn)都要做。 我們不僅要“患得患失”，還要“斤斤計(jì)較”。因?yàn)檫^表達(dá)或低表達(dá)的水平不同，表型改變可能也不同，甚至看不到表型改變。例如，用RNAi Knockdown一個(gè)基因的表達(dá)水平的70%也許看不到任何變化，但是Knockdown 90%就能觀察到表型改變了。所以，當(dāng)過表達(dá)或者低表達(dá)研究基因卻沒有得到預(yù)期結(jié)果的時(shí)候，就需要考慮基因表達(dá)水平的變化是否不足。 有時(shí)即使完全敲除一個(gè)基因也看不到任何表型的改變，此時(shí)也不能下“研究基因與研究表型無關(guān)”的結(jié)論。這就好比一個(gè)橋有十個(gè)橋墩，如果只去除掉橋墩4，在非過負(fù)荷的情況下，橋可能不會(huì)倒塌，可以正常通車�？墒�，如果先去除掉橋墩5，再去除橋墩4，橋就會(huì)倒塌了。我們能夠認(rèn)為橋墩4是無用的嗎？當(dāng)然不能。橋墩在這里好比處于同一個(gè)通路具有相似功能的基因，橋是否可以通車好比基因的表型是否正常。所以，在敲除一個(gè)基因A看不到表型改變的情況下，可以在基因B（與A的功能具有相似性，或者是上下游的基因）敲除的動(dòng)物模型上敲除基因A，觀察敲除后是否有變化。 有時(shí)候，全身性的過表達(dá)、低表達(dá)或者基因敲除會(huì)出現(xiàn)我們不想要的結(jié)果。例如，全身性的基因敲除會(huì)致命。為了解決這個(gè)問題，現(xiàn)已開發(fā)出許多種組織特異性和時(shí)間特異性的過表達(dá)、低表達(dá)和基因敲除技術(shù)，使得基因調(diào)控更加準(zhǔn)確。 第二招：上下求索 基因需要經(jīng)過轉(zhuǎn)錄為RNA、翻譯為蛋白質(zhì)至少兩步才能發(fā)揮功能。所以，研究一個(gè)基因的功能，就可以在DNA、RNA和蛋白質(zhì)的水平分別進(jìn)行研究。DNA的水平相同，不代表RNA的水平相同；同樣，RNA的水平相同，不代表在蛋白質(zhì)的水平相同。哪怕就是在RNA水平，還有不同的剪切的可能。 一個(gè)基因翻譯成蛋白質(zhì)之后，常常需要同其它的基因及其產(chǎn)物相互作用才能發(fā)揮功能。例如基因S，翻譯成蛋白質(zhì)S，如果它是配體，就需要和受體結(jié)合，然后受體激活信號(hào)通路。如果S鑒定出來了而其余的通路基因沒有鑒定出來，那就可以研究上游的配體和下游的信號(hào)通路基因分別是什么。一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，常�？梢约せ罨蛞种埔幌盗谢虻谋磉_(dá)，究竟可以控制哪些下游基因，也值得研究。蛋白質(zhì)發(fā)揮功能，常常會(huì)有正性調(diào)控和負(fù)性調(diào)控因子。從上游來看，哪些基因及其產(chǎn)物可以促進(jìn)或抑制研究基因的表達(dá)水平？具體機(jī)制是怎樣的？從下游來看，哪些基因及其產(chǎn)物可以增強(qiáng)或者減弱研究基因的功能？具體機(jī)制是怎樣的？這些都可以研究。 所以，研究一個(gè)基因，就可以在不同的表達(dá)水平和不同的作用水平上“上下求索”。 第三招：背井離鄉(xiāng) 背井離鄉(xiāng)，指的是misexpression，就是在非正常時(shí)間、非正常位置、非正常物種（時(shí)間、地點(diǎn)、人物）表達(dá)一個(gè)基因。如果在正常情況下，研究基因具有特定功能，而且在非正常時(shí)間、非正常位置和非正常物種間表達(dá)的時(shí)候同樣導(dǎo)致該功能，則我們下“該基因具有該特定功能”的結(jié)論就更有把握。 值得注意的是，misexpression不產(chǎn)生預(yù)期表型，并不能認(rèn)為研究基因與該表型無關(guān)。因?yàn)橐粋�(gè)基因發(fā)揮作用，需要很多其它基因的幫助。如果misexpression的部位、時(shí)間、物種缺乏該基因發(fā)揮功能需要的輔助基因，或者多了可以抑制該基因功能的其它基因的表達(dá)，則可以導(dǎo)致預(yù)期表型無法產(chǎn)生。如果misexpression產(chǎn)生了某一表型，不代表該表型是該基因的正常功能，原因同上。所以，misexpression告訴我們：該基因“可以”做什么，不代表該基因?qū)嶋H上做了什么。打個(gè)比方，我們把一個(gè)教授放到農(nóng)村去，他沒法接觸到做科研需要的設(shè)備、文獻(xiàn)等，而且迫于生計(jì)，他不得不自己種田維持生存。我們能夠下結(jié)論說：教授的社會(huì)職能是種田嗎？當(dāng)然不可以。但是我們可以說：教授是“可以”種田的。 第四招：一網(wǎng)打盡 如上所述，每一個(gè)基因都有作用于它的上游基因，也有受它作用的下游基因。每一個(gè)上游基因和下游基因又分別有自己的上下游基因。除了上下游基因及其產(chǎn)物，細(xì)胞內(nèi)、機(jī)體內(nèi)的其它物質(zhì)例如離子等也都會(huì)作用于基因自身。用馬哲的觀點(diǎn)來說就是聯(lián)系無處不在，無時(shí)不有。這些聯(lián)系構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。目前生命科學(xué)的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)就是研究基因網(wǎng)絡(luò)。所以，研究一個(gè)基因的功能，還可以構(gòu)建出它所處的網(wǎng)絡(luò)。 一切道理都是相通的。上面提到的“四大絕招”也適用于研究日常生活和人類社會(huì)中遇到的問題。我們可以把基因替換為人，例如想要研究某一總裁的功能，就可以：將他撤職，看看公司有何變化；看看公司里面哪些人與總裁發(fā)生了聯(lián)系，聯(lián)系是怎樣的，總裁與外界發(fā)生了哪些聯(lián)系，哪些人可以領(lǐng)導(dǎo)總裁，總裁又可以領(lǐng)導(dǎo)哪些人；把他調(diào)換到另一家公司任職，看看那家公司有何變化；總裁與公司及外界事物形成了怎樣一個(gè)網(wǎng)絡(luò)等。 （說明：本文尚不完善，存在日后修改的可能。所以最好不要轉(zhuǎn)載，一定要轉(zhuǎn)載的話，請(qǐng)注明原文鏈接及這個(gè)說明） |
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