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人類分娩啟動機(jī)制研究獲新突破——科學(xué)基金項目為設(shè)計防治早產(chǎn)新藥提供思路
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人類分娩啟動機(jī)制研究獲新突破——科學(xué)基金項目為設(shè)計防治早產(chǎn)新藥提供思路 -------------------------------------------------------------------------------- 作者:張雙虎 發(fā)表時間:2011-01-24 來源:科學(xué)時報 早產(chǎn)不僅是圍產(chǎn)期新生兒死亡的主要原因，也直接影響到早產(chǎn)兒成年后的健康。目前人們尚缺乏防治早產(chǎn)的有效手段，主要原因在于人類分娩啟動機(jī)制尚未完全闡明。在國家自然科學(xué)基金的資助下，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院教授孫剛領(lǐng)導(dǎo)的研究小組對這一科學(xué)問題進(jìn)行了深入研究，為闡明人類分娩啟動機(jī)制提供新的突破點。 早產(chǎn)是新生兒死亡主因 隨著生育觀念的改變和女性社會壓力的加大，高齡不育女性及35歲以上的高齡初產(chǎn)婦數(shù)量正逐年上升。廣州市近幾年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前廣州市各大醫(yī)院的產(chǎn)婦年齡主要集中在30歲至31歲，35歲以上高齡產(chǎn)婦比例超過10%。婦產(chǎn)科專家表示，高齡初產(chǎn)不僅會增加母體的患病率，也會增加早產(chǎn)兒出生率。 2010年8月，在首屆珠三角新生兒論壇上，廣州市新生兒學(xué)會主任委員、廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院兒科主任崔其亮教授說，2005年一項全國大樣本流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國早產(chǎn)兒約占新生兒出生總數(shù)的8.1%，近幾年這個比例持續(xù)增長。這意味著全國每年有不少于150萬的早產(chǎn)兒出生，廣州及全國相對發(fā)達(dá)城市的早產(chǎn)兒數(shù)量呈迅猛增加之勢。近年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，美國等發(fā)達(dá)國家的早產(chǎn)發(fā)生率更高（約7%～15%），且存在上升趨勢。 “以廣醫(yī)三院為例，現(xiàn)在醫(yī)院兒科住院病人中，早產(chǎn)兒占到了30%。其中不乏胎齡二十五六周，六七百克的超未成熟兒（出生體重小于1000克、胎齡小于28周者）。”崔其亮說，產(chǎn)婦高齡、工作緊張、壓力大、孕期健康管理產(chǎn)薄弱，以及人為干預(yù)生殖、環(huán)境因素的影響等，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒數(shù)量猛增的主要原因。 盡管醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步使得早產(chǎn)兒的存活率得以提高，但早產(chǎn)仍然是圍產(chǎn)期新生兒死亡的主要原因，近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒較足月兒成年后更易患肥胖及代謝綜合征等疾病。因此，解析人類分娩啟動機(jī)制從而為防治早產(chǎn)提供有效的手段，一直是生殖健康領(lǐng)域關(guān)注的熱點之一。 發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的正反饋機(jī)制 “目前人們尚缺乏防治早產(chǎn)的有效手段，主要原因在于人類分娩啟動機(jī)制尚未完全闡明。”孫剛說。 在3個國家自然科學(xué)基金項目的資助下，孫剛課題組對糖皮質(zhì)激素在人類分娩啟動中的作用進(jìn)行了深入研究。研究人員應(yīng)用人胎膜合成前列腺素的主要細(xì)胞類型——羊膜成纖維細(xì)胞，采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）、蛋白印跡雜交、基因啟動子克隆和突變、染色質(zhì)免疫沉淀和免疫共沉淀等技術(shù)，解析了糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)人胎膜前列腺素合成的分子機(jī)制。 “妊娠晚期糖皮質(zhì)激素不僅促進(jìn)胎兒器官的成熟，而且可以促進(jìn)胎膜組織前列腺素的合成。這與傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素抑制體內(nèi)其他部位合成前列腺素而起到抗炎作用的生理調(diào)控機(jī)制相悖�！睂O剛說，“糖皮質(zhì)激素在多數(shù)哺乳動物的分娩啟動中的作用非常明確，例如妊娠晚期給羊注射糖皮質(zhì)激素很快就會啟動分娩。但糖皮質(zhì)激素在人類分娩啟動中的作用還有很多有待解讀的問題�！� 孫剛等人在研究中發(fā)現(xiàn)胎膜表達(dá)大量糖皮質(zhì)激素活化酶，該酶的表達(dá)受糖皮質(zhì)激素的強烈誘導(dǎo)，因此在胎膜局部形成糖皮質(zhì)激素生成的正反饋環(huán)路。由于妊娠晚期參與分娩啟動的前列腺素主要來源于胎膜，而糖皮質(zhì)激素又促進(jìn)胎膜前列腺素的合成，“因此我們提出妊娠晚期在胎膜局部存在糖皮質(zhì)激素和前列腺素生成之間的正反饋環(huán)路，導(dǎo)致前列腺素生成不斷增加，最終分娩的啟動。但糖皮質(zhì)激素是如何誘導(dǎo)自身活化酶生成以及如何促進(jìn)胎膜前列腺素合成，仍是個尚未解決的生命謎團(tuán)”。孫剛說。 研究人員發(fā)現(xiàn)前列腺素合成過程中有兩個關(guān)鍵的合成酶，即胞漿型磷脂酶A2（cPLA2）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）。孫剛在其前期工作中發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素通過誘導(dǎo)羊膜這兩個酶的表達(dá)，促進(jìn)人羊膜前列腺素的合成。課題組對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)這兩個前列腺素合成酶的分子機(jī)制分別進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)：在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)人羊膜成纖維細(xì)胞胞漿型磷脂酶A2和環(huán)氧合酶-2的表達(dá)中，細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑環(huán)磷腺苷/蛋白激酶A激活導(dǎo)致的環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 糖皮質(zhì)激素對羊膜成纖維細(xì)胞反應(yīng)元件結(jié)合蛋白通路的激活，依賴于對其上游G蛋白激活型亞基合成的誘導(dǎo)作用，但在其他經(jīng)典反應(yīng)細(xì)胞類型中糖皮質(zhì)激素對G蛋白激活型亞基的合成沒有誘導(dǎo)作用，這是糖皮質(zhì)激素在不同細(xì)胞中對前列腺素合成影響不同的癥結(jié)所在，也是糖皮質(zhì)激素啟動分娩的特色機(jī)制。 在羊膜成纖維細(xì)胞，糖皮質(zhì)激素還通過一種增強子結(jié)合蛋白（C/EBP）誘導(dǎo)其本身活化酶11?茁-HSD1的表達(dá)，由此產(chǎn)生的大量有活性的糖皮質(zhì)激素可以呈正反饋形式不斷促進(jìn)前列腺素的合成，此發(fā)現(xiàn)與分娩啟動的正反饋實質(zhì)相符合。這為闡明人類分娩啟動機(jī)制提供新的突破點。 為防治早產(chǎn)設(shè)計新藥提供思路 “在認(rèn)識到胎膜糖皮質(zhì)激素和前列腺素生成的正反饋環(huán)路后，如何打斷此正反饋環(huán)路就有希望成為尋找防治早產(chǎn)的新突破口�！睂O剛說，“因此我們對維持妊娠的關(guān)鍵激素孕激素在當(dāng)中的作用進(jìn)行了研究。” 該課題組研究發(fā)現(xiàn)，孕激素及其受體A亞型可以削弱糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)人羊膜成纖維細(xì)胞這兩種前列腺素合成酶的表達(dá)，而這種削弱作用分別是通過孕激素與糖皮質(zhì)激素競爭受體和抑制糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)錄激活作用實現(xiàn)的。此研究結(jié)果為設(shè)計新藥以阻截分娩啟動子中前列腺素生成的正反饋環(huán)路提供了新的思路。 該項研究的系列論文發(fā)表在美國臨床內(nèi)分泌與代謝雜志（J Clin Endocrinol Metab）、美國分子內(nèi)分泌學(xué)（Mol Endocrinol）和內(nèi)分泌學(xué)（Endocrinology）等內(nèi)分泌和生殖領(lǐng)域的國際權(quán)威雜志上，有關(guān)孕激素的研究結(jié)果被美國分子內(nèi)分泌學(xué)雜志和美國醫(yī)生網(wǎng)（MDlinx）以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究亮點向讀者推薦，并被2011年美國婦產(chǎn)科年會遴選為大會發(fā)言。這一研究成果對全面了解人類的分娩啟動機(jī)制并有針對性地設(shè)計防治早產(chǎn)的新型藥物提供了新的思路。 鏈接地址：http://www.nsfc.gov.cn/Portal0/InfoModule_523/31632.htm |
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