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【轉(zhuǎn)帖】期待人造生命積木的奇跡
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期待人造生命積木的奇跡 科學(xué)家探求以非天然氨基酸合成蛋白的新方法 發(fā)布時間： 2011-02-01 | 作者：馮衛(wèi)東 http://www.stdaily.com 2011年02月01日 來源： 科技日報 作者： 馮衛(wèi)東 新視野 本報記者 馮衛(wèi)東 綜合外電 氨基酸是構(gòu)成生命的“樂高積木”，將其一塊塊地堆積起來就可形成每一個生命功能所依賴的蛋白質(zhì)。除了極少數(shù)的情況外，細胞一般只選擇20種這樣的積木塊。但是，這對于人體細胞組裝出可發(fā)揮功能的一億多種蛋白來說已足夠了。 幾十年前，一些科學(xué)家就試圖打造出更多的生命積木。開始時，這些研究只是出于一種學(xué)術(shù)上的好奇，試圖回答有關(guān)生命的一些重大問題：為什么只有20種氨基酸？又為什么是這20種氨基酸？研究人員剛開始在實驗室中人工制造氨基酸時，他們也只是為了看看這些新型“建筑材料”將構(gòu)建出什么樣的細胞，這樣的探索又將導(dǎo)向何處。 如今，科學(xué)家們已經(jīng)創(chuàng)造出70多種這樣的“非天然氨基酸”，并使用它們重啟了細菌、酵母乃至哺乳動物細胞的蛋白制造機制，所有這些似乎給蛋白合成增添了一種額外的選擇。到目前為止，至少有兩個美國生物技術(shù)公司正在使用非天然氨基酸，大規(guī)模生產(chǎn)此前在自然界并不存在的蛋白質(zhì)，旨在制作出未來某一天或可治療癌癥、多發(fā)性硬化癥或其他疾病的新型藥物。 研發(fā)藥物或還只是一個開始。人造氨基酸也許可開辟出不可預(yù)見的新途徑，就像20世紀(jì)30年代尼龍的發(fā)明者無法想象他們的新材料未來會在信用卡和水瓶上得到廣泛應(yīng)用從而大放異彩一樣。美國得克薩斯大學(xué)生物化學(xué)家艾靈頓·安德魯說：“這會是一種非常強大的技術(shù)，我們將能改寫生命的每一個化學(xué)過程�！� 蛋白合成的任務(wù)艱巨異常 合成蛋白質(zhì)是一項艱巨的挑戰(zhàn)，以至于1984年的諾貝爾化學(xué)獎被授予了最終掌握了蛋白合成技術(shù)的化學(xué)家。幾個世紀(jì)以來，化學(xué)家們一直在制造新的分子，但大部分人只是創(chuàng)造出了易于操控的小化合物。 相對而言，蛋白質(zhì)是巨大的：與一個典型的藥物分子相比，單個蛋白質(zhì)的大小很容易地就可超過500倍，而且還具有令人驚異的復(fù)雜性。蛋白質(zhì)一旦構(gòu)建，還必須將其自身扭曲成一個獨特的立體形狀，沒有這個精確的化學(xué)結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)在生物學(xué)上則是無用的。而人體中的某一個蛋白發(fā)生畸變，人體就會罹患囊胞性纖維癥。 而蛋白一旦創(chuàng)建起來，就不是那么穩(wěn)定：太熱或太冷都會使蛋白從根本上改變其狀態(tài)和功能。斯克里普斯研究所化學(xué)家彼得·舒爾茨表示，制作一個蛋白要采取很多的化學(xué)步驟。 20世紀(jì)80年代，舒爾茨等人就開始醞釀制造蛋白，并手工插入人為制造的氨基酸。首批蛋白的制造可謂費盡九牛二虎之力，研究人員在上世紀(jì)90年代末才開始從細菌身上找到了突破口。一個細菌細胞可將非天然氨基酸納入自身蛋白內(nèi)。但這樣做也意味著重寫了細胞的遺傳編碼。美國加州大學(xué)伯克利分校基礎(chǔ)科學(xué)研究院的劉暢研究員表示：“這實際上是在改變基因被讀取的方式�！� 基因組（被編碼在每個細胞的DNA內(nèi)的遺傳物質(zhì)全部細目）包含著每個蛋白質(zhì)的指令書�；蛞龑�(dǎo)著細胞建立蛋白質(zhì)的每一步，發(fā)出使用哪種氨基酸及在哪里使用的指令。DNA語言是以化學(xué)堿基——腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶來描述的。每3個堿基組合編碼出某一特定的氨基酸。當(dāng)有一種蛋白需要執(zhí)行特定任務(wù)時，比如說，至關(guān)重要的肌肉運動或呼吸，編碼就由DNA的姐妹分子RNA來進行轉(zhuǎn)錄。 RNA轉(zhuǎn)錄的是由腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）中的3個字母組合成的編碼，這些堿基將會替換掉RNA中的胸腺嘧啶。4個堿基就會出現(xiàn)64種三字母組合。例如，UGG是色氨酸的編碼；UCC是絲氨酸的編碼。所以，對于UGGUCC這樣一個RNA序列，將意味著“連接色氨酸，然后是絲氨酸�！� 為新氨基酸寫入新的遺傳編碼提出了一個基本問題：所有64種三字母組合都有發(fā)言權(quán)。因此，舒爾茨和他的同事把目光瞄準(zhǔn)了少數(shù)并不對應(yīng)于氨基酸的組合之一——UAG序列。UAG是一個基因標(biāo)點符號，當(dāng)?shù)鞍坠S生產(chǎn)線沿著RNA工作時，讀取到UAG編碼就意味著“停止，蛋白已完成”。 美國斯克里普斯科學(xué)家利用UAG缺乏特異性的優(yōu)勢，重新規(guī)劃組合使其對應(yīng)于一種新的氨基酸。舒爾茨說，“我們沒有改變DNA”，相反，研究人員只是給既有DNA賦予了新的含義。 1999年，研究人員首先宣布使用大腸桿菌獲得了成功；之后的十?dāng)?shù)年，舒爾茨等人已使用UAG重組，先后利用細菌、酵母和哺乳動物細胞獲得了人工蛋白。2010年2月，在《公共科學(xué)圖書館—綜合》（PLoS One）上，舒爾茨研究小組描述說，他們獲得了可接受非天然氨基酸的結(jié)核病菌，這是以此種方法形成的首個重要的人類病原體。能夠操縱結(jié)核病菌的蛋白將可能使研究人員更好地研究生物并開發(fā)出新的疫苗。 不過，重組UAG也有其局限性�？茖W(xué)家們?nèi)匀恢荒芤淮翁砑右粋�新氨基酸，或許是兩個。（除了UAG，其他兩個氨基酸也能編碼“停止”信號。） 40億年精挑細選未必最佳 美國加州理工學(xué)院的化學(xué)家戴維·蒂雷爾則制定了將人工氨基酸植入蛋白的不同方法。他沒有重組細胞的既有編碼，而是使用一個與天然氨基酸非常類似的替代品。這就像是用一個同樣大小和形狀的綠色積木來替代一個紅色積木。如果紅色積木不在身邊時，細胞會很勉強地選取一個最接近的積木。這種方法將使非天然氨基酸得到更廣泛的應(yīng)用，但也存在一定的缺點，因為你可能不會總是希望，在每一個需要紅色積木的地方出現(xiàn)一塊綠色積木。 在去年的《自然》雜志上，哈佛大學(xué)分子遺傳學(xué)家喬治·徹奇及其同事則介紹了另一種規(guī)避基因重組的方法。他的方法一次可重寫許多個三字母編碼。正如不同的詞語可以表示同樣的事情，大多數(shù)氨基酸也使用多個編碼。例如，序列GUU、GUC、GUA和GUG都是纈氨酸的編碼。徹奇實驗室開發(fā)的技術(shù)可刪除重復(fù)的編碼（比如GUU），然后將其重寫為一個自定義的氨基酸�！拔覀儫o法發(fā)明新的一套三字母組合，”徹奇說，“但我們可以淘汰那些我們不想要的組合�！币坏┚幋a失去原有的意義，科學(xué)家們可以自由地按照自己的選擇重寫它。 研究人員現(xiàn)已證明，改變遺傳編碼是可能的。但他們必須問自己的是，這樣做是否能達到目的。畢竟，目前的遺傳編碼是大自然近40億年精挑細選的產(chǎn)物。留下來的難道還不是最好的氨基酸和蛋白質(zhì)？ 徹奇的結(jié)論是，未必如此�，F(xiàn)存的氨基酸是自然選擇的結(jié)果，但人類已不再生活在一個自然的世界里。非天然氨基酸的使用也許會允許蛋白質(zhì)在一個完全人造的環(huán)境（如煉油廠）中發(fā)揮其功能。某些奇特的生命形式會使用一種自然發(fā)生的氨基酸，這種隸屬于古生菌群的單細胞微生物可存活在深海熱泉的極端壓力和溫度條件下。 許多研究人員還希望，非天然氨基酸可導(dǎo)致疾病治療新方法的出現(xiàn)。美國加州生物技術(shù)公司Ambrx的首席技術(shù)官趙浩成表示，人造氨基酸可為其他正常分子提供額外的“化學(xué)處理”。如果分子有一個可供其他東西�？康牡攸c，研究人員就可以將其希望的任何化學(xué)附件搭載上去。這就像給計算機增加了一個USB端口。 該公司已經(jīng)在人體臨床試驗中測試帶有額外氨基酸的蛋白質(zhì)。例如，某些必須攝取生長激素的人群現(xiàn)在需要每天注射藥物，因為其體內(nèi)的蛋白質(zhì)降解非常快。Ambrx在其臨床準(zhǔn)備的生長激素中增加了“第21種”氨基酸，激素在修改之后的幾天內(nèi)仍能保持其生物活性。該化合物目前仍在進行人體測試。不過，在2008年國際內(nèi)分泌大會上，Ambrx科學(xué)家就已報告了由22個志愿者參加的一項研究成果，新注射液至少能保持一個星期的生物活性。 該公司目前正在研究納入了非天然氨基酸的其他分子，其中一些有可能被用于治療多發(fā)性硬化癥和糖尿病。另一個可能的化學(xué)附件是可掛接到抗體的一種毒素，它能集中火力對癌細胞進行攻擊。這種方法一直以來都吸引著癌癥研究人員的目光，只不過天然蛋白質(zhì)往往太不穩(wěn)定，以至于到達其目標(biāo)前就釋放出了毒素。而非天然氨基酸則被寄予希望，其或可使分子維系更長的時間。 藥物開發(fā)只是應(yīng)用的開始 與此同時，美國西雅圖生物科技公司Allozyne則采用了氨基酸替換法來制造蛋白質(zhì)，以期治療多發(fā)性硬化癥。由于生長激素的修改，非天然氨基酸的添加就可幫助分子（在這種情況下，就是多發(fā)性硬化癥藥物干擾素β）在體內(nèi)保持更長的時間。該藥物目前正在進行志愿者安全測試，但測試結(jié)果尚未公布。 這些人造氨基酸像所有生物藥品一樣具有安全上的問題：新蛋白質(zhì)能刺激人體免疫系統(tǒng)發(fā)動攻擊嗎？研究人員表示，到目前為止的動物實驗表明，機體能夠接受新的藥物，但安全方面存在的這樣或那樣的問題必須有待更大規(guī)模的研究才能回答。 人造氨基酸的應(yīng)用不光在于研發(fā)新藥。加州理工學(xué)院的蒂雷爾等人利用人工氨基酸在分子制作完成時對蛋白進行標(biāo)記，從而提供了一種能夠在任一指定時刻觀察細胞正在制作什么產(chǎn)品的能力。這就像是對蛋白質(zhì)的合成進行了視頻直播。研究人員說，這將幫助他們了解細胞是如何應(yīng)對其環(huán)境的。 舒爾茨也沒有放棄引發(fā)其好奇心的初衷，即了解為什么自然界提供的20個氨基酸是如此的特殊。也許這20種氨基酸是最佳組合。它也有可能是已故生物學(xué)家弗朗西斯·克里克曾經(jīng)描述的“凍結(jié)意外”，給人們留下了當(dāng)前的遺傳編碼。也許大自然選定這20種簡單的氨基酸，只是因為它們的組合首次使生命得到了維持，而并不一定是最好的組合。如果遙遠星球上的其他形式的生命也使用氨基酸，選擇也許就會不同。 科學(xué)家們知道，他們正在使用生命的一些最基本要素開展試驗�！笆欠裼欣碛�，我們就不應(yīng)該擁有非天然氨基酸呢？”徹奇說，“在理論上，你可以說，我們可以制造出一種勝過野外生存的有機物�！痹谄渌闆r下，外來生物進入自然環(huán)境會造成災(zāi)難性的后果，如北美河道中的亞洲鯉魚、澳大利亞的歐洲兔、美國南方的葛藤等。外來生物具有造成原生環(huán)境崩潰的歷史。 徹奇認(rèn)為，這樣的意外不太容易發(fā)生。一個設(shè)計成和額外氨基酸結(jié)合發(fā)揮功能的有機物，如果周圍沒有這樣的額外附件就無法存活。徹奇表示，盡管如此，還是應(yīng)該開展實驗觀察會有什么后果。他計劃培育出需要非天然氨基酸的大腸桿菌，并在實驗室培養(yǎng)皿中與天然菌株進行混合。最大的可能是，即便可獲得額外的氨基酸，帶有非自然蛋白的菌株仍將無法生存，但必須等到實驗完成，徹奇才能確切地了解會發(fā)生什么情形。 舒爾茨的計劃是，了解具有21種氨基酸的生命與通常的20種氨基酸構(gòu)成的生命是否有所不同。到今年，他希望能培育出在日常生活中其細胞能輕易使用21種氨基酸的小鼠。一個小規(guī)模的實驗已表明，具有21種氨基酸的生物能以一種實驗室模擬的自然選擇機制，發(fā)展出具有額外功能的蛋白，從而使其比具有20種氨基酸的蛋白擁有更大的進化優(yōu)勢。 美國俄亥俄州立大學(xué)生化學(xué)家托馬斯·馬格雷利說，20種氨基酸對于支持所有生命的蛋白來說已是完美，但這并不意味著它們對所有可能的事物都是完美的。科學(xué)家們在過去10年里已制作出過去從不敢想象的“樂高積木”，現(xiàn)在是時候來看看，這些積木塊到底能搭建出什么樣的建筑。 (科技日報) 附件：attachment1 責(zé)編：張偉春 本篇文章來源于 科技網(wǎng)|www.stdaily.com 原文鏈接：http://www.stdaily.com/kjrb/content/2011-02/01/content_272280.htm |
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