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聯(lián)合毒性的統(tǒng)一
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聯(lián)合毒性的統(tǒng)一 unity of Joint toxicity 趙本東 (唐山市質(zhì)量技術監(jiān)督局開平區(qū)分局, 河北省 063021) 內(nèi)容摘要：本文以機體系統(tǒng)論模型統(tǒng)一了聯(lián)合作用，并利用獨立作用的經(jīng)驗公式驗證了統(tǒng)一的正確性。聯(lián)合毒性的統(tǒng)一可極大簡化聯(lián)合毒性的評價，終結(jié)聯(lián)合毒性評價方法研究。 Abstract：According to the system theory model joint effects is unified and verified by the independent effect of formula . Unity of Joint toxicity can greatly simplify the evaluation of joint toxicity, Research of joint toxicity evaluation method will be end. 關鍵詞：聯(lián)合毒性，統(tǒng)一，系統(tǒng)論，驗證 Joint toxicity, unified, system theory, verification 聯(lián)合毒性包括協(xié)同作用、相加作用、拮抗作用、獨立作用。四種作用在識別上和合成上難度很大，同時在食品風險評價模型上難以建立多毒素模型。本文以機體系統(tǒng)論模型將之統(tǒng)一，以便解決上述兩個問題。 1．機體系統(tǒng)論數(shù)學模型 我們先研究系統(tǒng)的整體性原則和系統(tǒng)穩(wěn)定性，然后在系統(tǒng)模型基礎上再構建機體的系統(tǒng)論模型，因為機體也是一系統(tǒng)。 1．1 系統(tǒng)論關于整體性原則的數(shù)學表述（1） 系統(tǒng)論有一個主要原則：整體性原則，這是指系統(tǒng)整體上的性質(zhì)并不等于它的多個組成部分在孤立狀態(tài)下性質(zhì)的機械相加。系統(tǒng)整體的新質(zhì)（性質(zhì)、功能）是其要素、部分所沒有的。如由原子組成的分子、單個人構成的社會，它們作為整體具有的性質(zhì)是其構成要素或要素、部分總和所不具有的。生物分子水平的功能和屬性的簡單相加并不等于細胞水平的功能和屬性；每個家庭的功能和屬性的機械組合也不等于全社會的功能和屬性，這是顯而易見的。進一步看來，這種“非加和性”也就是對亞里士多德關于“整體大于各孤立部分之總和”這一哲學命題的嶄新說明和深刻闡述。 對于現(xiàn)代系統(tǒng)論賦予整體與部分這對范疇的這種“非加和性”，我們還可以從以下兩方面加以理解： 其一，整體是由部分構成的，但它不是各個部分機械相加的總和。因為事物的整體是由相互聯(lián)系著的各個部分按照一定的結(jié)構形式構成的有機整體。它一旦形成，就產(chǎn)生了整體性的新質(zhì)。 其二，系統(tǒng)諸要素、整體各部分聯(lián)系的有序性引起整體存在質(zhì)的倍增現(xiàn)象，從而導致系統(tǒng)整體功能大于孤立部分功能之總和。 把整體理解為部分的總和是近代唯物主義的形而上學性的必然結(jié)果，它把機體看作部分的總和的觀點是錯誤的：把有機體分割為部分加以研究，然后再以部分的簡單相加來說明整體屬性。 系統(tǒng)的功能不是子系統(tǒng)功能之和。單獨任何一個子系統(tǒng)不能具備系統(tǒng)的功能，而系統(tǒng)功能的實現(xiàn)又離不開每個子系統(tǒng)，說明子系統(tǒng)功能與子系統(tǒng)功能之間存在乘法關系： …………… (4) 由此式可以得到： 1、用此式可表達出子系統(tǒng)相互作用可以產(chǎn)生新質(zhì)，即可以產(chǎn)生子系統(tǒng)不具備的功能，這是乘法的性質(zhì)（1）【1】。 2、也可以解釋為什么會出現(xiàn)總體大于部分之和的問題。論述見《乘法》之《分工》一節(jié)（1）。 3、“系統(tǒng)整體功能大于孤立部分功能之總和”應表達為“系統(tǒng)整體功能等于孤立部分功能之積”。 第一級子系統(tǒng)包括8大系統(tǒng)外，還應該包括一些虛擬系統(tǒng)和外界環(huán)境，以滿足統(tǒng)一聯(lián)合毒性的需要。 1．2 系統(tǒng)穩(wěn)定性（1） 系統(tǒng)除了產(chǎn)生新質(zhì)外，還存在穩(wěn)定性問題。如果只存在乘法，系統(tǒng)中任何一個子系統(tǒng)出問題，整個系統(tǒng)就會遭到破壞，即系統(tǒng)將非常不穩(wěn)定。 子系統(tǒng)的功能可以是很多個體加和而成的，總系統(tǒng)就可以表示為： ………..(5) 如果子系統(tǒng)中的部分個體失去其功能，不會導致整個子系統(tǒng)的功能喪失，從而不會導致總系統(tǒng)被破壞。東方不亮西方亮。 例如：人（一級系統(tǒng)）存在八大系統(tǒng)（二級系統(tǒng)），系統(tǒng)又是由器官（三級系統(tǒng)）組成，器官是由組織（四級系統(tǒng)）組成，組織又由多種組織（五級系統(tǒng)）組成，而這第五級系統(tǒng)是由許多相同的個體組成（比如肺泡），第六級系統(tǒng)又是細胞組成（六級系統(tǒng)）。人得了肺結(jié)核是部分肺泡出問題了，而其他肺泡可以繼續(xù)完成其功能，參與完成肺呼吸的功能，維持生命體的存在。肺、腎都存在左右兩個，進一步保證了生命體的穩(wěn)定。 這些層次系統(tǒng)為：人體、系統(tǒng)、器官、組織、細胞、亞細胞、分子。 1．3 機體（人體）系統(tǒng)模型 (5)式即為人體系統(tǒng)一級模型。（5）式中子系統(tǒng)個體按照（5）式逐級迭代即得到完整的人體系統(tǒng)模型。 以二個子系統(tǒng)為例，畫出系統(tǒng)功能-子系統(tǒng)功能關系示意圖（1）如下： 2.多毒素作用機制的數(shù)學解釋 2.1 多毒素作用機制的數(shù)學解釋 多毒素可產(chǎn)生聯(lián)合毒性：協(xié)同作用、加強作用、拮抗作用、相加作用、獨立作用。 使用機體系統(tǒng)論模型 進行解釋【1】。 2.1.1 獨立作用的機制 例：比如常見的青霉素聯(lián)用慶大霉素，這兩種抗生素聯(lián)合使用后之所以表現(xiàn)為增強作用，主要是因為青霉素抑制了敏感細菌繁殖期的細胞壁合成，而慶大霉素則抑制了敏感細菌靜止期的蛋白質(zhì)合成，兩種藥通過不同功能的物質(zhì)作用于細菌、加速細菌死亡，即降低細菌生存的兩個相乘作用因素的值。數(shù)學模型： ……(8) 設：青霉素抑制細胞壁合成能力為x，慶大霉素抑制細菌蛋白質(zhì)合成能力為y，則： 即：作用不同的毒素聯(lián)合毒性表現(xiàn)為獨立作用，是從不同側(cè)面（子功能）削弱機體功能。形象比作一個立體從不同方向各切除一片。 兩種毒素的獨立作用可以用下面圖示意（圖2-4）： 2.1.2 相加作用的機制 兩種快速性抑菌性抗生素聯(lián)合使用時會產(chǎn)生相加作用，比如紅霉素聯(lián)用氯霉素，紅霉素聯(lián)用四環(huán)素，或四環(huán)素聯(lián)用氯霉素等，這些快速性抑菌性抗生素聯(lián)合使用后之所以表現(xiàn)為相加作用，主要是因為它們均是通過抑制敏感細菌的蛋白質(zhì)合成而起作用的，作用途徑相同。 設：紅霉素抑制細菌蛋白質(zhì)合成能力為x，氯霉素抑制細菌蛋白質(zhì)合成能力為y則： 即：作用相同的毒素聯(lián)合毒性表現(xiàn)為相加作用，是從同一側(cè)面（子功能）削弱機體功能。形象比作一個立體從同一方向連續(xù)切除兩片。兩種毒素的相加作用可以用下面兩個圖示意（圖5）： 獨立作用和相加作用的區(qū)別是不同毒物影響的功能（靶器官、靶分子）不同，影響同一功能為相加作用，影響不同功能為獨立作用。 當化合物的聯(lián)合作用表現(xiàn)為獨立作用時，如以LD50為觀察指標，則往往不易與相加作用相區(qū)別，必須深入探討才能確定其獨立作用(2)，例如酒精與氯乙烯的聯(lián)合作用，當大鼠接觸上述兩種化合物之后的一定時間，肝勻漿脂質(zhì)過氧化增加，且呈明確的相加作用。但在亞細胞水平研究，就顯現(xiàn)出酒精引起的是線粒體脂質(zhì)過氧化，而氯乙烯引起的是微粒體脂質(zhì)過氧化，兩化合物在一定劑量下，無明顯的交互作用，而為獨立作用。 所以這里功能（靶器官）是相對于我們研究深度的，在細胞層次可能誤認為是相加作用，因為損害的都是細胞；在亞細胞層次，就可以認清是獨立作用。為絕對區(qū)分開獨立作用和相加作用，我們將層次推至分子生物學水平，同樣是對同一靶分子作用，只有對同一分子同一位置同一官能團發(fā)生作用，才為相加作用，否則為獨立作用。推至分子生物學水平對于機體來說已經(jīng)是極點了，因為分子是發(fā)生生化反應的基本單位。因此分子生物學水平是區(qū)分獨立作用和相加作用的絕對層次。 相加作用切除部分無重疊部分，獨立作用切除部分有重疊部分。 2.1.3 協(xié)同作用、增強作用、拮抗作用 發(fā)生這些作用可能有兩種情況，一是幾種毒素發(fā)生了化學反應，而是一種毒素影響了其他毒素的發(fā)生作用的條件。 2.1.3.1 發(fā)生化學反應 毒物之間發(fā)生化學反應，生成了毒性更強的物質(zhì)或更弱的物質(zhì)(2)。筆者不認為這是協(xié)同作用，因為是產(chǎn)生了新物質(zhì)。 2.1.3.2 影響必要條件 多個化合物之間發(fā)生協(xié)同作用的機理復雜而多樣�？赡芘c化合物之間影響吸收速率,促使吸收加快、排出延緩、干擾體內(nèi)降解過程和在體內(nèi)的代謝動力學過程的改變等有關(2)。 對式進行深化得到： …(9) 該式的含義：B物質(zhì)通過影響A物質(zhì)發(fā)生毒性的必要條件而影響A物質(zhì)的毒性。 例如：影響吸收 不少化學物質(zhì)可以改變細胞膜的通透性，從而影響其他外來物的吸收，進而影響其他外來物的毒性。 3.聯(lián)合作用的統(tǒng)一 3.1.協(xié)同作用與增強作用的區(qū)別 協(xié)同作用和增強作用的機理是一樣的。協(xié)同作用的兩個外來物均是毒物，增強作用中有的外來物不是毒物。 3.2. 協(xié)同作用與拮抗作用的區(qū)別 協(xié)同作用和拮抗作用的機理是一樣的，只是作用方向不同。 所以協(xié)同作用、增強作用、拮抗作用是同一的。 3.3.協(xié)同作用與獨立作用的區(qū)別 獨立作用是不同外來物對不同靶器官（靶分子）進行攻擊。協(xié)同作用是一毒物對另一毒物發(fā)生毒性的必要條件進行影響。這些必要條件也是子系統(tǒng)的功能，可以看做是虛擬的靶器官。獨立作用是靶器官功能受損，而協(xié)同作用的靶器官功能增益。所以獨立作用和協(xié)同作用是同一的。 3.4.小結(jié) 聯(lián)合毒性可以分為兩類。一類是協(xié)同作用、增強作用、拮抗作用、獨立作用構成的乘法類，暫且統(tǒng)稱協(xié)同作用；一類是相加作用的加法類。 4.聯(lián)合毒性統(tǒng)一的驗證 選擇兩種具有協(xié)同作用的毒素，按照正常飲食量施以一定劑量的兩種毒素，對一種動物群體進行試驗，看其死亡率是否服從乘法關系，因為器官的損害最終可體現(xiàn)在死亡率上。因協(xié)同作用和獨立作用是同一的，所以采用獨立作用的關系式進行驗證。 獨立作用的毒害效果可用可計算為（2）： 其中M1是第一種毒物對靶器官1的損害，M2是第二種毒物對靶器官2的損害，機體機能和各子系統(tǒng)功能均設為1。 用（8）式計算受損害后的機能： 。以此計算損失的機能 與文獻（2）中的聯(lián)合毒害效果相等。 故本模型與經(jīng)驗公式一致，模型正確。 5.聯(lián)合毒性統(tǒng)一的意義 5.1.為聯(lián)合毒性的評價提供新方法 聯(lián)合毒性的評價方法有聯(lián)合作用系數(shù)法、等效應線圖解法、Bliss、方差分析法。聯(lián)合作用系數(shù)法可評價多種物質(zhì)的聯(lián)合毒性，其他方法只能評價2種物質(zhì)的聯(lián)合毒性。不同物質(zhì)的組合得到不同的結(jié)果，而物質(zhì)種類眾多，從而組合的結(jié)果難以計數(shù)，要想把所有的組合的聯(lián)合毒性都做出來工作量極大。 本模型統(tǒng)一了幾種聯(lián)合毒性為協(xié)同作用，并建立了協(xié)同作用的數(shù)學模型。采用本項目的機體系統(tǒng)模型進行聯(lián)合毒性的評價，只要將單一毒素的毒性ＬＤ５０（注：此處應該至少是對于器官來說，最基本的應該是細胞層次，而不是對于整個機體）做出來，合成到機體系統(tǒng)模型中，就可實現(xiàn)所有物質(zhì)的聯(lián)合毒性評價,終結(jié)聯(lián)合毒性評價方法研究。 本研究得到的機體系統(tǒng)論模型可極大簡化聯(lián)合毒性的評價。毒藥理界對機體內(nèi)多種外來化合物產(chǎn)生的聯(lián)合作用缺乏統(tǒng)一評價體系，本研究得到的機體系統(tǒng)論模型可極大簡化聯(lián)合毒性的研究，對藥理學、毒理學、環(huán)境毒理關于聯(lián)合毒性的研究可產(chǎn)生極大促進作用。 風險分析中對人類消費食品存在風險的危害物大體上分為以下幾個部分： --農(nóng)藥殘留。目前世界各國的化學農(nóng)藥品種約1400多個，作為基本品種使用的有40種左右 --獸藥殘留，飼料添加劑目前有400多品種，常用的有150多種，列入我國《允許使用的飼料添加劑品種目錄》171種。 --其他來源化學污染物 --生物(天然)毒素 --食品添加劑、飼料添加劑，其中GB2760-2011《食品添加劑使用標準》就涉及2314個品種。 --微生物危害物 上述僅有據(jù)可查的污染物就可達到4114中，如果按照2種污染物進行組合，聯(lián)合作用的數(shù)量可達到8460441，如果按照3種進行組合可達到 。若再考慮到非食用物質(zhì)亂用及其他污染物，則聯(lián)合毒性的數(shù)量更難以計數(shù)。以目前研究聯(lián)合毒性的方法和速度看，研究完 個聯(lián)合毒性是無法實現(xiàn)的。如果只研究3885種污染物的毒性相對于 要容易的多。 5.2.解決食品風險評價模型多毒素問題 食品風險評價模型對于多毒素，因聯(lián)合毒性無法合成，造成無法對多毒素建立食品評價模型；或者假設各毒素只服從相加作用建立多毒素的食品風險評價模型。聯(lián)合毒性統(tǒng)一后，可以就多毒素的聯(lián)合毒性進行計算，從而可解決食品風險評價模型多毒素問題。 作者簡介：趙本東，男，1967年生，1990年畢業(yè)于河北大學化學系�，F(xiàn)從事計量測試與管理工作,任工程師。 Brief introduction for author: zhaobendong is birth in 1967, graduated in chemistry department hebei college, works in substation kaipng borough of bureau city tangshan for technology supervise, appointed engineer. 聯(lián)系方式：電話 0315-3363470 3372343 手機：13131510060 通訊地址：河北省唐山市開平區(qū)開平鎮(zhèn)南環(huán)路7號 唐山市質(zhì)量技術監(jiān)督局開平區(qū)分局 郵政編碼：063021 參考文獻： 1、 趙本東《乘法》美國學術出版集團公司 2011年3月 2、 李建明.化學污染物對生物的聯(lián)合毒性.生物學教學.2002,5:20 |
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