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又見天下金蟲 (小有名氣)
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[交流]
紙上談藥，一個(gè)暢銷藥的奮斗史（3） 已有8人參與
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引子：記得小時(shí)看武俠片，一般絕頂高手都會(huì)解碼武功的最高境界——“無(wú)招勝有招”。其實(shí)最好的用藥方式就是不用藥。不過(guò)我們今天要談到的“NO Drug”并不是不用藥，而是一個(gè)傳奇的分子——一氧化氮。 的確有不少暢銷藥就跟它有關(guān)。今年一月份，美國(guó)匹茲堡大學(xué)的陳豐原教授來(lái)實(shí)驗(yàn)室訪問(wèn)，有幸一起陪同吃飯。他是一氧化氮和心血管方面的專家，席間跟我們講起了NO發(fā)現(xiàn)那段驚心動(dòng)魄的故事，當(dāng)天晚上我很想把這段故事記錄下來(lái)，無(wú)奈水平有限，他說(shuō)的一些外國(guó)人的名字我都拼不來(lái)沒(méi)法動(dòng)筆，只好重新慢慢收集資料做些功課，中間經(jīng)過(guò)一個(gè)春節(jié)雜事很多也一直沒(méi)下決心寫。今天想起他講的故事，開始第三次“紙上談藥”的歷程吧。因?yàn)槭枪适�，所以�?huì)有些“藝術(shù)加工”，雖然不是“純屬虛構(gòu)”，但是“如有雷同，純屬巧合，敬請(qǐng)見諒”吧！ 在正式開始故事之前，有必要提一下諾貝爾，這段且稱為“NO前傳”吧。 1898年12月，Alfred Bernhard Nobel 去世前不到兩個(gè)月的一天，他給他的一位同事留言：“醫(yī)生給我開的藥竟然是硝酸甘油，難道這不是對(duì)我一生巨大的諷刺嗎？”言外之意，醫(yī)生居然給我吃炸藥？！沒(méi)錯(cuò)，Nobel發(fā)明了炸藥，硝酸甘油就是其中的主要成分。不過(guò)在他之前還有其他的貢獻(xiàn)者。1867年，Brunton發(fā)現(xiàn)亞硝酸戊脂的物質(zhì)，可以緩解心絞痛，同時(shí)可以降低血壓；1846年，意大利化學(xué)家Sobrebro發(fā)明了硝酸甘油，但這是一種極不穩(wěn)定的能夠引起爆炸的液體；1867年，諾貝爾發(fā)明了安全使用硝酸甘油的方法，他將硝酸甘油同二氧化硅混合在一起，這樣液態(tài)的硝酸甘油就變成了半固體狀硝酸甘油炸藥；1879年，英國(guó)倫敦Westminister醫(yī)院的William Murrell提出將硝酸甘油稀釋后就可以轉(zhuǎn)變成一種無(wú)爆炸性的物質(zhì)，該物質(zhì)可以作為心絞痛的藥物。硝酸甘油隨即成為一線藥物，暢銷世界，直到今天還是。盡管當(dāng)初人們并不清楚其中的機(jī)理，但是絲毫不妨礙它的使用。就在諾貝爾去世的100年之后，即1998年，諾貝爾獎(jiǎng)授予了揭開這個(gè)謎團(tuán)的工作。冥冥中，經(jīng)過(guò)一個(gè)輪回！ 我們故事的主人公就是獲得1998年諾貝爾獎(jiǎng)的三位科學(xué)家�，F(xiàn)在有請(qǐng)男一號(hào)，Robert Francis Furchgott 。Furchgott 生于1916年，1937年在在北卡大學(xué)修完化學(xué)，然后于1940年在西北大學(xué)獲得生物化學(xué)博士學(xué)位。有時(shí)真是感慨沒(méi)生在那個(gè)年代，拿個(gè)博士學(xué)位好像不用花太長(zhǎng)時(shí)間，不像現(xiàn)在至少都是5、6年。在華盛頓大學(xué)呆了幾年之后，逐漸有了點(diǎn)名氣，隨后去了紐約州立大學(xué)downstate分校醫(yī)學(xué)中心做了藥理教授。這也是他一生中工作時(shí)間最長(zhǎng)的一個(gè)地方。直到2009年去世。他的工作單位在一個(gè)黑人聚居區(qū)，很偏僻，治安和環(huán)境都不是太好，在今天看來(lái)這絕對(duì)不是一個(gè)好的選擇。相比今天大學(xué)生傾向去的“北上廣”，那里大概相當(dāng)于我們的二三線小城市，而且是經(jīng)濟(jì)不算很發(fā)達(dá)的。那個(gè)時(shí)候，各種內(nèi)源性的化學(xué)物質(zhì)相繼發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿、腎上腺素、組胺等等。Furchgott 把主要精力放在了，研究這些物質(zhì)對(duì)血管平滑肌的作用，也就是今天的體外藥理實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)裝置也很簡(jiǎn)單，把新西蘭大白兔的主動(dòng)脈取出來(lái)，剪成螺旋狀的血管條，一頭固定，另一頭連著一臺(tái)張力換能器，血管條泡在恒溫的水浴槽中，然后往水浴槽里添加各種藥物，觀察血管的收縮反應(yīng)。Furchgott每天就干這個(gè)事，樂(lè)此不疲，而且一干就是幾十年，逐漸成了這個(gè)圈內(nèi)的“權(quán)威”。 早在1953年，那時(shí)Furchgott還沒(méi)有去后來(lái)的單位，他發(fā)表了首篇乙酰膽堿和組胺致兔離體血管條收縮的論文，然而整體動(dòng)物靜脈注射乙酰膽堿或者組胺卻引發(fā)了血管舒張的效應(yīng)。Furchgott堅(jiān)持自己的實(shí)驗(yàn)重復(fù)性很好，而且觀察無(wú)誤。1955年，F(xiàn)urchgott在一篇綜述中提出假說(shuō)——血管平滑肌上也有兩種膽堿能受體，跟腎上腺素的alpha和beta受體一樣。盡管后來(lái)，有別的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了乙酰膽堿對(duì)離體血管的舒張作用，不過(guò)礙于Furchgott的權(quán)威，再加上乙酰膽堿對(duì)非血管平滑肌的作用是收縮效應(yīng)，幾乎所有的人都沒(méi)有深究。 解鈴還須系鈴人。直到1978年一次偶然事故，謎團(tuán)終于被Furchgott自己撕開。那天是個(gè)值得紀(jì)念的日子，5月5日。早晨一到實(shí)驗(yàn)室，F(xiàn)urchgott照例給助手David布置了實(shí)驗(yàn)任務(wù)，然后匆匆忙忙出了門。David那天可能是跟女朋友鬧分手，女朋友一個(gè)勁勸他離開這個(gè)鬼地方，David心情不是很好，做實(shí)驗(yàn)時(shí)也心不在焉，不過(guò)教授布置的任務(wù)還得繼續(xù)。下午，教授回來(lái)了，他給教授匯報(bào)結(jié)果。這次結(jié)果很奇怪，不應(yīng)該這樣啊？于是，F(xiàn)urchgott領(lǐng)著他重新核查實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，David顯得有些慌張。很快，教授發(fā)現(xiàn)了問(wèn)題所在，不過(guò)并沒(méi)有責(zé)怪他，只是叫他明天按照今天的步驟重復(fù)一遍，嚴(yán)格的重復(fù)一遍，他點(diǎn)點(diǎn)頭。 具體說(shuō)來(lái)，F(xiàn)urchgott給助手David布置的任務(wù)是這樣的。如圖1。把血管條掛上實(shí)驗(yàn)裝置后，先加入apha受體阻斷劑，這樣血管平滑肌上的alpha受體就被阻斷劑封閉了。然后加入乙酰膽堿使得血管有一個(gè)預(yù)收縮的過(guò)程。跟著加入腎上腺素，血管平滑肌就開始舒張，這是因?yàn)槟I上腺素對(duì)血管平滑肌上的alpha和beta受體都能激動(dòng)，如果事先封閉了alpha受體，那么腎上腺素只能激動(dòng)beta受體，表現(xiàn)出的就是舒張效應(yīng)。也就是說(shuō)血管平滑肌上beta受體介導(dǎo)舒張。 Furchgott在核查實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了David的兩個(gè)失誤。一個(gè)是David處理血管條標(biāo)本時(shí)，并沒(méi)有把主動(dòng)脈剪成以往的螺旋狀，而是直接掛在裝置上；二是，David加藥時(shí)弄錯(cuò)了，他忘了加入alpha受體阻斷藥，而且把腎上腺素和乙酰膽堿的加入順序搞反了，更糟糕的是加乙酰膽堿時(shí)，腎上腺素并沒(méi)有洗掉。這樣出現(xiàn)的結(jié)果就是，腎上腺素使得血管收縮，而后加入乙酰膽堿，血管開始舒張！奇怪了！ 圖1 一連三天，David做出的結(jié)果都是一樣的。Furchgott很糾結(jié)，會(huì)不會(huì)是兩種獲取標(biāo)本方式對(duì)血管有什么不同的影響？他讓助手拿不同的兩份標(biāo)本去做組織學(xué)檢測(cè)。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間努力，結(jié)果出來(lái)了，血管平滑肌的襯里——血管內(nèi)皮有區(qū)別。螺旋式的血管條標(biāo)本幾乎見不到完整的內(nèi)皮細(xì)胞，而血管環(huán)狀的標(biāo)本內(nèi)皮細(xì)胞沒(méi)有損傷。難道跟內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)？Furchgott發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致螺旋狀血管條標(biāo)本內(nèi)皮損傷的原因可能跟操作過(guò)程中反復(fù)的摩擦有關(guān)。 經(jīng)過(guò)大腦飛速的運(yùn)轉(zhuǎn)，一個(gè)絕妙的試驗(yàn)計(jì)劃在Furchgott的腦中形成。很快實(shí)驗(yàn)就做完了，結(jié)果很漂亮。 具體說(shuō)來(lái)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)是這樣的： 一是實(shí)驗(yàn)設(shè)想，內(nèi)皮細(xì)胞有無(wú)是舒張效應(yīng)的關(guān)鍵嗎？為什么刺激內(nèi)皮細(xì)胞可以引起血管平滑肌舒張？會(huì)不會(huì)是內(nèi)皮細(xì)胞受刺激后釋放某種物質(zhì)擴(kuò)散到平滑肌并導(dǎo)致其舒張？ 二是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，分為四步。第一，正常的血管環(huán)標(biāo)本摩擦前后的比較；第二，正常血管環(huán)用膠原酶處理前后的比較，看化學(xué)損傷；第三，如圖2，三個(gè)血管環(huán)標(biāo)本，1號(hào)去除內(nèi)皮，2號(hào)含內(nèi)皮，3號(hào)是把前兩個(gè)并排掛在一起，且內(nèi)膜相對(duì)。這也是后來(lái)被廣泛稱道的“三明治血管灌流模型”。結(jié)果1號(hào)，沒(méi)有舒張，因?yàn)闆](méi)有內(nèi)皮；2號(hào)，有舒張，因?yàn)閮?nèi)皮完整；3號(hào)也有舒張，說(shuō)明內(nèi)皮完整的那個(gè)血管條受刺激后釋放了某個(gè)東西使得臨近的血管也舒張。 第四步實(shí)驗(yàn)，F(xiàn)urchgott還觀察了缺氧和有氧情況下血管條的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)缺氧時(shí)，即便內(nèi)皮完整，血管條也不舒張。多年之后，人們終于證明內(nèi)皮細(xì)胞釋放的就是NO，而NO生成需要氧氣時(shí)，不得不感慨Furchgott當(dāng)年實(shí)驗(yàn)的精妙，竟然如此“鬼斧神工”！ 圖2 拿到實(shí)驗(yàn)結(jié)論的Furchgott很激動(dòng)，他決定把這個(gè)結(jié)果投到《Nature》。 題目是：“The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine”.內(nèi)皮細(xì)胞是乙酰膽堿誘導(dǎo)動(dòng)脈平滑肌舒張的必要因素。 Furchgott是一個(gè)很老實(shí)很本分的人，他一輩子也沒(méi)玩什么先進(jìn)的科研技術(shù)，要知道當(dāng)時(shí)的分子生物學(xué)、轉(zhuǎn)基因等等可是熱火朝天啊。而他老人家?guī)资耆缫蝗盏臄[弄著“離體血管灌流裝置”，雖然有些成就，可是激動(dòng)人心的進(jìn)展并不多。原本想著再干個(gè)幾年就可以退休了�，F(xiàn)在，他感到這些結(jié)果里面蘊(yùn)含著驚天動(dòng)地的秘密。所以，他終于決定試一試這個(gè)他以前都不曾想過(guò)的雜志。那時(shí)，投稿基本還是郵寄，Email還沒(méi)有來(lái)得及普及。幾周過(guò)去了，F(xiàn)urchgott 盼來(lái)了一封退稿信，兩個(gè)審稿人的意見都是不予刊出，因?yàn)樗岢龅膬?nèi)皮細(xì)胞釋放了某東西并不知道是什么玩意兒，太玄乎了。如果按照以前，退了就退了，老實(shí)的他不會(huì)多做爭(zhēng)辯，換個(gè)雜志就是�？蛇@一次，他再也忍不住了。他給編輯部寫了一封信，請(qǐng)求編輯再另選一個(gè)審稿人。這一次他遇到知音，第三個(gè)審稿人正好也是做血管的，他看到Furchgott的結(jié)果很興奮，隨即通知編輯部接受了這篇稿子。 這時(shí)，那個(gè)內(nèi)皮釋放的東西還沒(méi)有名字，正式有名字了是來(lái)源于一篇1982年P(guān)NAS的文章。在這篇工作里，F(xiàn)urchgott發(fā)現(xiàn)一種叫緩激肽的物質(zhì)跟乙酰膽堿的作用類似，內(nèi)皮釋放的導(dǎo)致平滑肌舒張的那個(gè)玩意還是照例來(lái)了。Furchgott給這個(gè)蒙面者取了個(gè)名字叫“endothelium-derived relaxing factor”，即EDRF。 隨后，EDRF的研究、血管內(nèi)皮的研究開始風(fēng)靡全球。EDRF的真實(shí)身份是什么呢？Furchgott很糾結(jié)也很興奮，他孜孜不倦的工作著，雖然進(jìn)展不多始終未能窺得EDRF的廬山真面目，不過(guò)根據(jù)蛛絲馬跡，他猜測(cè)這是小分子的脂溶性很好的物質(zhì)，根據(jù)硝酸甘油類的藥物提示，有可能是NO。答案很快就會(huì)知道！ 1986年夏季，美國(guó)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)會(huì)在明尼蘇達(dá)州的Rochester舉行了一次研討會(huì)，第一個(gè)報(bào)告人是Furchgott，他匯報(bào)了自己的工作進(jìn)展，最后他說(shuō)EDRF有可能是NO。第二個(gè)上臺(tái)的是Louis J. Ignarro，他贊同F(xiàn)urchgott的觀點(diǎn)，也認(rèn)為EDRF是NO，并且拿出了一些側(cè)面證據(jù)，比如含硝基的藥物和乙酰膽堿誘導(dǎo)的EDRF都能使血管平滑肌中的一種叫cGMP的物質(zhì)升高而不是cAMP，并且都出現(xiàn)血管舒張反應(yīng)。此前cAMP作為腎上腺素的第二信使被發(fā)現(xiàn)的工作，讓另一位美國(guó)科學(xué)家Earl Wilbur Sutherland 獲得了1971年的諾貝爾獎(jiǎng)，不過(guò)此時(shí)他已經(jīng)辭世。 EDRF和NO的化學(xué)性質(zhì)十分相似，例如EDRF性質(zhì)不穩(wěn)定，半衰期約是3-5秒，可以被超氧陰離子滅活，超氧化物歧化酶能使EDRF的半衰期延長(zhǎng)到30秒。和血紅蛋白（Hb）相互作用前，Hb的最大吸收峰在433nm， EDRF和血紅蛋白（Hb）相互作用后， Hb的最大吸收峰移動(dòng)到406nm。NO和Hb反應(yīng)時(shí)也同樣具有上述變化。Ignarro成了故事的男二號(hào)。 說(shuō)者無(wú)意聽者有心！臺(tái)下有一位觀眾叫Salvador Moncada，來(lái)自英國(guó)。他的研究領(lǐng)域是阿司匹林和前列腺素等方面，此前他也曾猜測(cè)EDRF會(huì)不會(huì)是一種新型的前列腺素�，F(xiàn)在他知道怎么做了，會(huì)議還沒(méi)結(jié)束他就匆匆忙忙回到了英國(guó)，他要精確的證明EDRF就是NO，而不只是猜測(cè)！很快，他的團(tuán)隊(duì)做到了。他的精妙實(shí)驗(yàn)結(jié)果刊在了次年的Nature上。 具體說(shuō)來(lái)，Moncada的實(shí)驗(yàn)是這樣設(shè)計(jì)的。他把培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞吸附在微載體上，裝柱后用緩沖液洗脫；洗脫液以不同時(shí)間間隔作用去除了內(nèi)皮細(xì)胞的主動(dòng)脈血管條以檢測(cè)EDRF的生物活性（看血管條是否舒張），同時(shí)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)流出液NO的含量。并且把流出液與硝酸甘油的藥理作用定量對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由緩激肽（BK）誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放的EDRF，不僅與NO在生物活性、半衰期等生物學(xué)特征上完全一致，而且可以被同樣的藥物阻斷劑或激動(dòng)劑抑制或增強(qiáng)！ 非常完美的實(shí)驗(yàn)！隨后，Ignarro也在PNAS上證明了EDRF就是NO，并且它還可以使cGMP升高。看起來(lái)，Ignarro好像晚了一步。 其實(shí)這時(shí)不應(yīng)該忘記我們的男三號(hào)，F(xiàn)erid Murad 。他是一位臨床藥理學(xué)家，大部分時(shí)間研究硝酸甘油的藥理作用。他發(fā)現(xiàn)疊氮類化合物和硝酸甘油類藥物能使血管平滑肌的cGMP大量生成，直接NO氣體灌入作用效果類似，而cGMP是由鳥甘酸環(huán)化酶（GC）催化產(chǎn)生，如果事前抑制住GC，NO即使升高了，cGMP也不會(huì)增多。所以，整個(gè)故事就明白了。如圖3所示。 圖3 乙酰膽堿激活了內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體，通過(guò)一系列的信號(hào)傳遞，激活了產(chǎn)生NO的酶，NO生成后擴(kuò)散穿越到下層的血管平滑肌細(xì)胞，激活了鳥甘酸環(huán)化酶，使得cGMP大量增加，最后通過(guò)信號(hào)傳遞產(chǎn)生舒張血管的效應(yīng)。 隨后，產(chǎn)生NO的酶也被發(fā)現(xiàn)了，主要貢獻(xiàn)者是David Bredt 。不同領(lǐng)域的科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)NO有別的功能。Michael Marletta 發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞釋放NO，幫助巨噬細(xì)胞消滅病原體。John Hibbs發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞釋放NO的前體物質(zhì)是L-精氨酸。John Garthwaite 發(fā)現(xiàn)谷氨酸能刺激神經(jīng)細(xì)胞釋放NO ，似乎NO還參與神經(jīng)信號(hào)傳遞 。David Bredt 再接再厲發(fā)現(xiàn)大腦里有一種特殊型號(hào)的NO合酶，即nNOS 。巨噬細(xì)胞里的NO合酶比較特殊，正常情況下很少，需要“戰(zhàn)斗”時(shí)會(huì)增多，就是iNOS，發(fā)現(xiàn)者是陳豐原教授的同事，匹茲堡大學(xué)的Timothy R. Billiar 教授。 總之，NO越來(lái)越熱。1992年，NO被Science評(píng)選為“年度分子”，并以“No News is Good News”為專題發(fā)表了專論，高度評(píng)價(jià)了NO的發(fā)現(xiàn)和偉大意義。終于，在諾貝爾去世100年后的1998年，諾貝爾獎(jiǎng)殊榮給了“NO”。獲獎(jiǎng)?wù)呔褪荈urchgott、Ignarro和Murad 。消息一公布，英國(guó)人覺(jué)得很不公平，因?yàn)樗麄兊挠⑿跰oncada才是真正第一個(gè)證明EDRF身份的人，為此還寫信給諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)，不過(guò)評(píng)委會(huì)給出的意見是：諾獎(jiǎng)只能授予三個(gè)人，如果可以授給四個(gè)人，我們會(huì)考慮Moncada 。不過(guò)怎么說(shuō)，上帝總歸是公平的。試想想，如果Moncada不去參加那次會(huì)議，他還會(huì)改變自己的研究方向嗎？從競(jìng)賽上說(shuō)，的確是Moncada率先完成了任務(wù)�？墒强茖W(xué)就是如此，提出想法的人總會(huì)得到優(yōu)先尊重！ 當(dāng)然事情到這里還沒(méi)有完。藥物開發(fā)商輝瑞公司看到了其中的機(jī)會(huì)。硝酸甘油雖然繼續(xù)暢銷。但是它的藥效時(shí)間很短，作為心絞痛的急救藥還行，但是很難作為抗高血壓的藥物。輝瑞想從NO的道路里挖點(diǎn)“降壓藥”賣。很快他們把目標(biāo)鎖定在了cGMP身上。cGMP的半衰期很短，因?yàn)橐粋�(gè)叫磷酸二酯酶的蛋白會(huì)把它很快降解掉，這也是為了維持機(jī)體的平衡，持續(xù)的血管舒展會(huì)導(dǎo)致血壓過(guò)低引發(fā)休克，人就掛了。當(dāng)然如果是高血壓病人，那就剛好合適。輝瑞針對(duì)磷酸二酯酶開始漫長(zhǎng)了開發(fā)流程�？嘈娜颂觳回�(fù)，有一個(gè)化合物終于熬到了臨床試驗(yàn)。不過(guò)，壞消息接踵而至。這個(gè)化合物的藥效很差，在高血壓病人身上幾乎看不到什么降壓效果，盡管還比較安全。 正在輝瑞絕望的時(shí)候，眼看數(shù)十億美金的投入即將毀于一旦。然而柳暗花明又一村，好消息來(lái)了。一組身患糖尿病的40、50歲的男性病人很喜歡吃這個(gè)化合物，還主動(dòng)問(wèn)試驗(yàn)醫(yī)生索要，盡管他們的高血壓病沒(méi)有什么改善。細(xì)致的調(diào)查員發(fā)現(xiàn)了其中的原因。這群病人常年陽(yáng)痿，吃了這個(gè)化合物可以讓他們“重振雄風(fēng)”。食色性嘛，人之常情，難怪這群人很喜歡這個(gè)化合物。 輝瑞覺(jué)得這是個(gè)起死回生的機(jī)會(huì)，立刻改變藥物的研發(fā)方向，把這個(gè)化合物做成“壯陽(yáng)藥”。這個(gè)決定也保證了輝瑞直至今天的輝煌。不多久，一個(gè)別名叫“偉哥（Viagra）”藥物開始暢銷全球。有了全球男人的“欲望”作保障，“偉哥”簡(jiǎn)直成了輝瑞的印鈔機(jī)，銷售額股票雙雙看漲！ 原來(lái)，男性陰莖海綿體的磷酸二酯酶是另一種型號(hào)，不同于別處。偉哥是這個(gè)型號(hào)磷酸二酯酶選擇性的抑制劑，cGMP在偉哥的干擾下，在陰莖海綿體積聚發(fā)揮舒張血管的效應(yīng)，于是海綿體開始充血膨脹——堅(jiān)挺。由于偉哥跟其他位置的磷酸二酯酶結(jié)合得并不緊，所以對(duì)全身血壓反而沒(méi)有什么影響。天意如此，情何以堪！ 當(dāng)然，NO的故事遠(yuǎn)不止這些。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油在體內(nèi)能變成NO，是由一個(gè)叫乙醛脫氫酶的蛋白催化的，即ALDH2. 而這個(gè)ALDH2本來(lái)是催化酒精代謝，讓酒精的中間毒性產(chǎn)物乙醛變成無(wú)毒的乙酸。ALDH2有個(gè)突變位點(diǎn)，導(dǎo)致酶活力很差，所以ALDH2正常的人能喝酒，適量的酒精對(duì)身體的傷害不大。但是對(duì)于有突變的人，酒精簡(jiǎn)直就是毒品，大量的乙醛會(huì)陰魂不散。這種情況在中國(guó)人中還特別普遍。ALDH2的突變對(duì)于硝酸甘油的藥效也同樣適用。這也是臨床醫(yī)生�？鄲赖膯�(wèn)題，為什么硝酸甘油有的人用起來(lái)給力，有些人則不行呢。幾年前，復(fù)旦的金力教授和盧大儒教授領(lǐng)銜的課題組，在中國(guó)人群中做了硝酸甘油藥效與ALDH2基因型的關(guān)系，結(jié)果發(fā)在了《臨床調(diào)查》（JCI）上。 與NO一同起步的血管內(nèi)皮領(lǐng)域也搞得紅紅火火，甚至衍生出《內(nèi)皮生物學(xué)》的分支。其中，日本的科學(xué)家做出了很大的貢獻(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮素等多個(gè)血管內(nèi)皮相關(guān)的因子。在上世紀(jì)90年代初期，還發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮的修復(fù)干細(xì)胞——內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC），這也是我現(xiàn)在博士期間的研究?jī)?nèi)容之一。 血管內(nèi)皮細(xì)胞還分泌生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)血管的生成，在癌癥中很關(guān)鍵，正好碩士期間做過(guò)一點(diǎn)這方面的工作。腫瘤與血管新生又有另外一些故事，涉及到新的暢銷藥，我們改天再說(shuō)吧！ |
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