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[資源] EMEA關(guān)于金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定

EMEA關(guān)于金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導(dǎo)文件簡介
信息部陳海峰

2008年2月21日EMEA/CHMP頒布了金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導(dǎo)文件（GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REAGENTS），并將于2008年9月1日在歐盟正式實(shí)施。該指導(dǎo)文件從1998年6月開始起草，歷經(jīng)多次咨詢、討論，最后定稿。
目前國內(nèi)對藥物中金屬殘留量的控制限度還缺乏明確的技術(shù)要求。本文對EMEA指導(dǎo)文件進(jìn)行簡要介紹，通過對14種金屬的分類、分析方法和控制限度的了解，希望對藥物質(zhì)量控制和技術(shù)評(píng)價(jià)有所幫助。
一、該指導(dǎo)文件的結(jié)構(gòu)框架
該指導(dǎo)文件包括背景介紹、定義和范圍、法規(guī)基礎(chǔ)、正文、名詞、參考文獻(xiàn)、附錄等七個(gè)部分。其中正文中包括了重金屬分類、暴露量限度、濃度限度的設(shè)定、分析方法、批結(jié)果和檢測頻率、金屬殘留報(bào)告水平等6個(gè)方面。
該文件有三個(gè)附錄。附錄1是允許日接觸量（PDE）設(shè)定的考慮因素，附錄2是14種金屬的單論，包括各金屬簡介、食物攝取情況、不同給藥途徑和周期的毒性數(shù)據(jù)、PDE評(píng)估結(jié)論，附錄3是PDE和濃度限度的計(jì)算舉例。
二、該指導(dǎo)文件的目的、定義和應(yīng)用范圍
在原輔料合成中可能用到金屬催化劑或金屬試劑，如鉑、鈀、鋅、鐵、鉻等，這些金屬可能原料藥中殘留，它們可能以最初形式存在，也可能由于后續(xù)化學(xué)過程以其他形式存在。原輔料中殘留的金屬會(huì)進(jìn)一步帶入到制劑中。這些殘留的金屬通常不具有治療作用，基于安全性和質(zhì)控的需要進(jìn)行嚴(yán)格控制。
該指導(dǎo)文件的目的是為原輔料和制劑中殘留的金屬催化劑或金屬試劑推薦最大可接受濃度限度。
該指導(dǎo)原則適用于新批準(zhǔn)和已上市的制劑，EMEA為已上市制劑設(shè)定了5年的執(zhí)行過渡期。指導(dǎo)文件不適用于正處于臨床研究階段的新原料藥和輔料，他們可以設(shè)定更高的可接受的金屬殘留限度。
該指導(dǎo)文件不適用于原輔料中應(yīng)有的金屬成分（如用作成鹽離子對的金屬），也不適用于制劑中應(yīng)有的含金屬輔料（如制劑中的鐵氧化物顏料）。這一指導(dǎo)文件通常不用于由于未能貫徹GMP、GDP等導(dǎo)致的外來金屬污染。
三、主要內(nèi)容介紹
1、金屬分類
該指導(dǎo)文件基于安全考慮（對人體健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)），將金屬分為以下3類。
第1類金屬:具有顯著安全性擔(dān)憂。這一類金屬具有已知的或懷疑的人體致癌性，或者具有其他顯著的毒性。包括鉑（Pt）、鈀（Pd）、銥（Ir）、銠（Rh）、釕（Ru）、鋨（Os）、鉬（Mo）、鎳（Ni）、鉻（Cr）、釩（V）十種金屬。其中第1類金屬又被分為1A、1B 、1C三個(gè)亞組，1A亞組包括Pt、Pd。1B亞組包括Ir、Rh、Ru、Os。1C亞組包括Mo、Ni、Cr、V。
第2類金屬:具有低的安全性擔(dān)憂。這一類金屬對人體有潛在的較低毒性。通�？梢暂^好耐受此類金屬在常見藥物中的暴露量�？赡苁菭I養(yǎng)需要的痕量金屬，常存在于食物原料中或營養(yǎng)補(bǔ)充劑中。包括銅（Cu）、錳（Mn）。
第3類金屬:安全性擔(dān)憂最小。這一類金屬無明顯毒性。已建立了安全范圍，在遠(yuǎn)大于常見藥物中的量時(shí)，也可以較好耐受。通常廣泛存在于環(huán)境、植物或動(dòng)物中。包括鐵（Fe）和鋅（Zn）。
該指導(dǎo)文件的14種金屬分類見表1。
2、金屬殘留限度的表示方法
類似于ICH Q3C中有機(jī)溶劑殘留量限度的表示方法，本指導(dǎo)文件也引入了兩個(gè)限度概念，分別是允許日接觸量和濃度限度。
（1）允許日接觸量（permitted daily exposure, PDE）
是指某一金屬被允許長期攝入而不產(chǎn)生人體毒性的最大可接受劑量，單位為μg/天。某一金屬的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的，PDE的推算公式和兩個(gè)實(shí)例（鉑和銅口服途徑的PDE計(jì)算過程）見本指導(dǎo)文件的附錄3。
影響金屬PDE的因素較多，如金屬的不同形式（化合物、價(jià)態(tài)）、營養(yǎng)需求和毒性效應(yīng)的平衡、不同給藥途徑、給藥周期和暴露年齡、數(shù)據(jù)可獲得性、不同金屬遺傳毒性和致癌潛力、毒性數(shù)據(jù)外推、相互作用等，具體的討論見本指導(dǎo)原則的附錄1。
需要注意的是，不同的給藥途徑，同一金屬的PDE數(shù)值不同，這是因?yàn)樵S多金屬通過胃腸道吸收很少，因此口服、靜脈、吸入給藥會(huì)顯示出不同的毒性，也會(huì)有不同的PDE限度。表1中的靜脈給藥PDE是口服PDE的10％。
（2）濃度限度（Concentration Limits）
是在PDE表示方法的基礎(chǔ)上，以濃度表示的限度。濃度限度的設(shè)定基于最大日劑量、治療期限、給藥途徑和允許日接觸量等因素，其計(jì)算公式如下：
濃度限度（ppm）＝PDE（μg/天） /每日給藥量（g /天)。
表1包括了14種金屬不同給藥途徑（口服、靜脈、吸入途徑）的PDE、濃度限度。1A和1C亞組的暴露量限度為各金屬的限度，1B亞組為所列金屬的限度總和。對于1B亞組，暴露限度更為保守，因?yàn)榭色@得的毒性數(shù)據(jù)有限。表1中各金屬的濃度限度由PDE計(jì)算而來，其中每日給藥量初步定為10g/天。
表1:金屬催化劑和金屬試劑的分類、PDE和濃度限度

* Pt以六氯鉑酸形式
**所列金屬殘留總和不得超過指定的限度
3、金屬殘留濃度限度的制定
需要對可能出現(xiàn)在終產(chǎn)品中的金屬進(jìn)行測試并確定濃度限度。濃度限度的確定需要考慮測定準(zhǔn)確性、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)工藝的變化等因素。
（1）口服、靜脈或吸入給藥制劑的金屬濃度限度制定
方法1: 對每一種金屬，可以使用表1中的濃度限度 (ppm)。如果制劑中所有原輔藥均滿足表1的濃度限度，那么只要制劑每日劑量不超過10g，這些原輔料就可以以任何比例使用。如果制劑日劑量超過10g，則使用方法2。
方法2a：可使用表1中的PDE（µg/天），結(jié)合制劑中原輔料的實(shí)際每日給藥量，計(jì)算出原輔料的金屬濃度限度。
方法2b:是另一種選擇，不必使每一種原輔料都符合方法1或2a計(jì)算出的濃度限度。表1中的PDE（µg/天）可以結(jié)合制劑每日最大劑量來確定任一種原輔料引入的金屬的濃度限度。這一方法的前提是：每種原輔料中的金屬殘留量已被降低到實(shí)際最小值。這種方法提示，某些原輔料中的金屬最大水平可能高于方法1或2a的限度，但是這已通過其他原輔料中的較低的金屬含量所補(bǔ)償。
（2）其他給藥途徑制劑
如果沒有合適理由，其他給藥途徑（包括吸入）的原輔料的金屬限度應(yīng)采用靜脈給藥的限度。如果其他給藥途徑的吸收量不超過口服，也可以使用口服給藥的限度。例如，皮膚給藥可以使用口服給藥時(shí)的限度。
鉑鹽可引起過敏，其中六氯鉑酸致敏性最強(qiáng)，這一分子的吸入途徑的PDE為70 ng/天。六價(jià)鉻和鎳在吸入時(shí)可致癌，因此六價(jià)鉻吸入的PDE為10 ng/天，鎳為100ng/天。
（3）短期給藥和搶救生命適應(yīng)癥的制劑
該指導(dǎo)文件中的PDE和濃度限度建立在長期用藥基礎(chǔ)上，對于短期給藥（30天或更短），如果方法1和方法2限度均無法得到，更高的PDE和濃度限度也可能被接受。例如，解毒藥或診斷藥等。
對于搶救生命適應(yīng)癥的藥物，特定的風(fēng)險(xiǎn)效益考慮可能會(huì)采用較高的金屬限度，這需要具體情況具體分析。
4、分析方法
需要采用合適的、經(jīng)過驗(yàn)證的、有一定專屬性的測定分析方法。需要注意金屬殘留的形式可能不同于金屬催化劑和試劑的初始形式�？梢允褂霉J(rèn)的藥典方法，也可以使用其他適宜的測定方法。如果僅有第2類或第3類金屬，也可以采用非專屬性的方法。對于1B亞組金屬，由于是總限度控制，考慮到測定技術(shù)所限，可以接受0.5ppm的檢測限。
基于pH3.5有色金屬硫化物沉淀的半定量測定方法通常不適用于金屬的定量測定，但在某些情況下的常規(guī)測試中可能適用，如使用標(biāo)準(zhǔn)加入法或與其他專屬性的測試方法配合使用。
5、批檢驗(yàn)結(jié)果，測試頻率和標(biāo)準(zhǔn)中刪除金屬測定項(xiàng)目的考慮
如果確定或懷疑合成過程會(huì)導(dǎo)致金屬殘留，則應(yīng)進(jìn)行定量測定。
如果合成過程顯示金屬可能被去除，常規(guī)測試有可能被非常規(guī)測試代替。如果連續(xù)6批中試產(chǎn)品或3批連續(xù)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)批次的金屬殘留小于濃度限度的30％，則可認(rèn)為被金屬殘留物被充分去除。但常規(guī)測試被非常規(guī)測試代替并不意味著該測試可從標(biāo)準(zhǔn)中刪除。
對于第3類金屬，如果能被保證充分去除，則可能從標(biāo)準(zhǔn)中刪除測試項(xiàng)。

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1樓 2012-02-23 08:58:17

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0412105207

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zhanglb1302樓

2012-03-07 10:45 回復(fù)

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