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樹枝分子的毒性作用
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樹枝狀聚合物的特殊結構使其在靶向藥物傳遞過程中表現(xiàn)出了突出的優(yōu)勢，但其固有的毒性作用也限制了其體內應用。樹枝狀聚合物的主要毒性作用有溶血毒性和細胞毒性。毒性作用產(chǎn)生的主要原因是樹枝狀聚合物陽離子表面與細胞膜陰離子相互作用，導致膜破裂或膜變薄，毒性與樹枝狀聚合物的濃度、代數(shù)和表面電荷有關。Menjoge 等研究表明陰離子和中性表面PAMAM 比陽離子表面PAMAM 毒性作用大; 毒性與其代數(shù)成正比，如G = 2 ～ 4 代樹枝狀聚合物毒性高于G = 0 -1 代。但并非所有陽離子表面樹枝狀聚合物均表現(xiàn)出毒性作用，二氨基丙酸樹枝狀聚合物就是例外。 目前降低樹枝狀聚合物毒性的方法主要有2 大類，一為選擇生物可降解的材料或代謝途徑的中間產(chǎn)物作為合成原料以提高樹枝狀聚合物的生物相容性，近年來涌現(xiàn)出大量由生物相容性材料組成的樹枝狀聚合物，如由枸櫞酸、聚乙二醇、磷酸鹽或賴氨酸等為單位組成的樹枝狀聚合物。二為減少表面陽離子電荷，主要方法有( 1) 表面酰胺化，與PEG 鏈、糖鏈或肽鏈偶聯(lián)以中和表面電荷; ( 2) 合成半代樹枝狀分子 ( 如G3. 5、G4. 5) 得到陰離子表面。Kolhatkar 等研究表明胺末端的樹枝狀聚合物表面酰胺化后毒性減低10 倍。PEG 化的聚合物形成“隱形”樹枝狀聚合物，具有更高的生物相容性。余沛霖等研究經(jīng)PEG 進行表面修飾的PAMAM 樹枝狀大分子作為藥物載體時對藥物的包裹及釋放能力，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PEG 修飾后的不僅具有更高的藥物包裹能力和一定的藥物緩釋能力，其細胞毒性與未PEG 化的樹枝狀聚合物相比明顯減低。Jevprasesphant 等研究了全代( 陽性) 和半代( 陰性) PAMAM 對Caco-2 細胞的毒性作用，發(fā)現(xiàn)全代PAMAM毒性作用比半代PAMAM 大。樹枝狀聚合物的毒性作用主要是由其內在性質引起，所以未來減少樹枝狀聚合物毒性 的方法應從該分子本身著手，對樹枝狀聚合物分子的核心、分支單元及表面基團進行精細地調節(jié)，尤其要改善表面所帶電荷的數(shù)量以及性質，以減少毒性作用，使之能達到臨床對藥物載體低或無毒性的要求。 [ Last edited by 雨亦晴 on 2012-6-1 at 17:11 ] |
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