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癡夢(mèng)瀟湘木蟲 (著名寫手)
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[交流]
體外安全性評(píng)價(jià)——一個(gè)新興的外包市場(chǎng)？ 已有11人參與
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藥物毒性分為on-target毒性和off-target毒性，單克隆抗體的選擇性高，主要是on-target毒性，這種毒性可能是靶組織exaggerated pharmacology，也可能是對(duì)非靶組織的on-target pharmacology導(dǎo)致，而off-target毒性主要表現(xiàn)在小分子及其代謝產(chǎn)物中。75%的藥物副作用是dose-dependent，并且可以通過(guò)pharmacology profiles預(yù)測(cè)。 體外SPP（in vitro safety pharmacology profiling）是諾華科學(xué)家在2005年提出的概念，它的定義是在藥物研發(fā)早期（先導(dǎo)化合物選擇和結(jié)構(gòu)優(yōu)化過(guò)程中），通過(guò)測(cè)試一系列off-target，初步預(yù)測(cè)藥物副作用，并指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，選出安全性最好的分子進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。體外SPP的終極目的是提高藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床的成功率。 體外SPP的優(yōu)點(diǎn)： 1.成本低、速度快； 2.在先導(dǎo)化合物優(yōu)化的時(shí)候就發(fā)現(xiàn)毒性，可以指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，而傳統(tǒng)的安全性評(píng)價(jià)依賴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，分子后期研發(fā)失敗，很難回過(guò)頭來(lái)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化； 3.由于動(dòng)物與人體的差異，某些副作用通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是發(fā)現(xiàn)不了的，不如5-HT2B引起的心瓣膜損傷，而體外SPP用的是人體蛋白，可以預(yù)測(cè)這方面的副作用。 體外SPP的前提有兩個(gè)： 第一，確證off-target與副作用的關(guān)系，毒理學(xué)的東西，雖然很難，好在一旦確證，大家都可以用。 第二，如何選擇off-target集，這取決于各企業(yè)自己的成本——效益分析。測(cè)試的off-target越多，體外SPP的結(jié)果越準(zhǔn)確，但花的錢自然越多。某個(gè)off-target是否需要測(cè)試，取決于它的hit rate和impact，諾華測(cè)試了1832個(gè)化合物，其中980個(gè)化合物對(duì)hERG的IC50小于30μM，這就是高h(yuǎn)it rate了，而hERG抑制引起心律失常甚至死亡，這就是高impact，所以hERG必須選入off-target集。而某些off-target比如褪黑素受體MT3，盡管hit rate也大于30%，由于沒(méi)有嚴(yán)重副作用，因此可以不考慮。 體外SPP可以分階段進(jìn)行，前期化合物數(shù)量多，可以測(cè)試少量的off-target，而準(zhǔn)備做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，只剩下一個(gè)候選分子，就可以擴(kuò)大off-target集。測(cè)試off-target也是有講究的，可以只測(cè)一個(gè)濃度（一般10μM），更準(zhǔn)確一點(diǎn)可以測(cè)多個(gè)濃度，計(jì)算各自的IC50值。諾華分階段進(jìn)行體外SPP： primary panel (23 targets): lead chemical series的選擇、lead optimization過(guò)程中的rapid check； second panel (70 targets): 在進(jìn)入preclinical之前，進(jìn)一步characterize the candidate； third panel (85 additional targets): full選擇性評(píng)價(jià)。 測(cè)試off-target活性后，就可以作promiscuity分析，IC<10μM的算作命中，命中的off-target除以總的off-target數(shù)就得出promiscuity值，promiscuity值越大，分子安全性越低，promiscuity值大于20%就是高危了，是否進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)就需要慎重考慮。按諾華的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，臨床失敗和上市后撤回的藥物中，promiscuity值在20%以上的占1/5以上，而成功的藥物中，promiscuity值在20%以上的只占1/20。 promiscuity值不是一個(gè)絕對(duì)的概念，因?yàn)槊總�(gè)off-target的影響力不同，如果一個(gè)分子對(duì)hERG有抑制活性，即便沒(méi)有命中其他的off-target，也是不能進(jìn)入臨床的。同時(shí)不同藥物對(duì)副作用的要求不一樣，晚期癌癥藥物可以對(duì)副作用放寬，而某些需要長(zhǎng)期用藥的非致死性疾病則要嚴(yán)格控制副作用，對(duì)體外SPP評(píng)價(jià)結(jié)果的分析靠研究者自己。 由于抑制hERG，被召回的藥物有：Terodiline (IC50=450nM); Terfenadine (IC50=204nM); Sertindole (IC50=3nM); Astemizole (IC50=0.9nM); Grepafloxacin (IC50=50μM); Levomethadyl acetate (IC50=3μM); Cisapride (IC50=15nM); Droperidol (IC50=32nM)。FDA要求臨床研究前測(cè)定hERG活性，避免心律失常副反應(yīng)。 參考文獻(xiàn)： Bowes J, Brown AJ, Hamon J, Jarolimek W, Sridhar A, Waldron G, Whitebread S. Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11, 909-922. Whitebread S, Hamon J, Bojanic D, Urban L. Keynote review: in vitro safety pharmacology profiling: an essential tool for successful drug development. Drug Discov Today. 2005, 10, 1421-1433. Hamon J, Whitebread S, Techer-Etienne V, Le Coq H, Azzaoui K, Urban L. In vitro safety pharmacology profiling: what else beyond hERG? Future Med Chem. 2009, 1, 645-665. Muller PY, Milton MN. The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11, 751-761. [ Last edited by 癡夢(mèng)瀟湘 on 2012-12-11 at 10:23 ] |
回復(fù)此樓
癡夢(mèng)瀟湘
木蟲 (著名寫手)
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酶、受體、離子通道的測(cè)試方法各不相同，具體怎么測(cè)，做藥理的人應(yīng)該都很清楚，只不過(guò)平時(shí)只測(cè)一個(gè)target，做體外SPP需要做上百個(gè)target，單個(gè)企業(yè)大概也就諾華這種超大號(hào)的才做得起，國(guó)內(nèi)如果有公司做外包，未必弄不起來(lái)，集成化的效率比單干高得多。國(guó)內(nèi)可以先從hERG單個(gè)靶點(diǎn)開始做，畢竟這個(gè)副作用靶點(diǎn)是FDA要求必須做的，然后發(fā)展起小規(guī)模panel、中規(guī)模panel、大規(guī)模panel，為各大制藥企業(yè)臨床前各階段提供體外安全性評(píng)價(jià)參數(shù)。 |
9樓2012-12-12 14:07:32
niebiao2008
至尊木蟲 (著名寫手)
study
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4樓2012-12-11 15:46:04
yzshua1987
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5樓2012-12-11 19:33:17
marktiger
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6樓2012-12-12 08:45:33
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