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hardee鐵桿木蟲(chóng) (知名作家)
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仿制口服固體制劑完成生物等效性試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)CTD格式資料撰寫(xiě)整理的考慮 已有1人參與
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欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>綜合評(píng)價(jià) 標(biāo)題 仿制口服固體制劑完成生物等效性試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)CTD格式資料撰寫(xiě)整理的考慮 作者 張玉琥 高楊 田潔 張星一 部門(mén) 化藥藥學(xué)二部 正文內(nèi)容 2010年9月國(guó)家食藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于按CTD格式撰寫(xiě)化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知（國(guó)食藥監(jiān)注[2010]387號(hào)），鼓勵(lì)按CTD格式撰寫(xiě)和提交申報(bào)資料。2011年4月起，藥審中心也陸續(xù)發(fā)布了多項(xiàng)關(guān)于CTD格式申報(bào)資料技術(shù)審評(píng)的相關(guān)要求。本文對(duì)仿制口服固體制劑完成生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）申報(bào)生產(chǎn)時(shí)如何按CTD格式撰寫(xiě)整理申報(bào)資料進(jìn)行討論，供藥品注冊(cè)申請(qǐng)人參考。 一、仿制口服固體制劑申報(bào)生產(chǎn)資料的基本情況及存在的主要問(wèn)題 長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)一直對(duì)仿制口服固體制劑實(shí)行一報(bào)兩批制度，即先由注冊(cè)申請(qǐng)人提出臨床試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）申請(qǐng)，并提交臨床前藥學(xué)研究資料，經(jīng)技術(shù)審評(píng)通過(guò)后由國(guó)家食藥監(jiān)局發(fā)給臨床研究批件，注冊(cè)申請(qǐng)人憑批件委托臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行BE試驗(yàn)，完成BE試驗(yàn)后將試驗(yàn)報(bào)告直接報(bào)送藥審中心，經(jīng)技術(shù)審評(píng)通過(guò)后由國(guó)家局頒發(fā)生產(chǎn)批件。 注冊(cè)申請(qǐng)人在完成BE試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，報(bào)送的技術(shù)資料往往僅包括BE試驗(yàn)相關(guān)資料，即《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二規(guī)定的28-32號(hào)資料或者BE試驗(yàn)資料，以及臨床批件明確要求需補(bǔ)充研究的相關(guān)藥學(xué)資料。很少有企業(yè)在報(bào)生產(chǎn)時(shí)同時(shí)報(bào)送完整的藥學(xué)研究資料。 我們知道，口服固體制劑的藥學(xué)研究及BE試驗(yàn)都是整個(gè)研發(fā)工作的組成部分，二者并不能完全割裂。制劑處方工藝的合理可行性需要在充分的藥學(xué)研究工作基礎(chǔ)上通過(guò)BE試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，在BE試驗(yàn)獲得等效性結(jié)論后，還需要對(duì)大生產(chǎn)規(guī)模下生產(chǎn)工藝的可行性進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)亦可能需要進(jìn)一步修訂完善，并獲得進(jìn)一步的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)。若申報(bào)生產(chǎn)時(shí)僅報(bào)送BE試驗(yàn)相關(guān)資料，就難以支持對(duì)產(chǎn)品的安全有效性、質(zhì)量可控性做出充分恰當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)，進(jìn)而影響注冊(cè)審評(píng)的效率。 二、按CTD格式撰寫(xiě)整理申報(bào)資料的基本考慮 如上所述，仿制口服固體制劑在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)僅提供BE試驗(yàn)相關(guān)資料難以充分支持其技術(shù)評(píng)價(jià)，應(yīng)當(dāng)提交完整的藥學(xué)及BE研究資料。按CTD格式撰寫(xiě)整理申報(bào)資料，建議采取以下方式： 1、按CTD格式撰寫(xiě)整理全部藥學(xué)研究資料。 注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照CTD格式的相關(guān)要求，完整規(guī)范地撰寫(xiě)整理全部藥學(xué)研究資料。與其他申報(bào)生產(chǎn)的資料相比，仿制口服固體制劑申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，CTD格式申報(bào)資料除應(yīng)當(dāng)符合國(guó)食藥監(jiān)注[2010]387號(hào)文的基本要求外，特別需要關(guān)注以下幾點(diǎn)： （1）申報(bào)資料中應(yīng)當(dāng)包括對(duì)臨床批件中遺留問(wèn)題的相關(guān)補(bǔ)充研究資料。 （2）在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)資料中，提供從小試到中試、再到大生產(chǎn)處方工藝研究的詳細(xì)資料，詳細(xì)說(shuō)明研究過(guò)程、研究工作中處方工藝的變更情況并提供相關(guān)的支持性驗(yàn)證資料，并明確臨床期間制劑處方工藝的變更情況并提供支持變更的研究資料。 （3）在產(chǎn)品生產(chǎn)資料中，提供BE試驗(yàn)用樣品的處方工藝及生產(chǎn)情況的詳細(xì)資料。BE試驗(yàn)用樣品應(yīng)在該制劑的實(shí)際生產(chǎn)線或符合GMP要求的中試車(chē)間生產(chǎn)，申報(bào)資料中應(yīng)提供BE試驗(yàn)用樣品的批生產(chǎn)記錄、批分析報(bào)告和主要生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，詳細(xì)說(shuō)明BE試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)設(shè)備、工藝及批量與擬定的生產(chǎn)線的異同，并分析這些差異是否會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量，提供相應(yīng)的研究驗(yàn)證資料。 （4）制劑質(zhì)量控制方面，臨床期間應(yīng)當(dāng)根據(jù)與原研制劑的質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果、當(dāng)前的審評(píng)技術(shù)要求，并參考國(guó)內(nèi)外藥典收載的最新版標(biāo)準(zhǔn)對(duì)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步研究完善。制劑質(zhì)量控制資料中，除按CTD格式要求提供研究資料外，應(yīng)當(dāng)對(duì)臨床期間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更情況及進(jìn)一步的研究工作進(jìn)行說(shuō)明，提供相關(guān)的研究驗(yàn)證資料。 （5）穩(wěn)定性方面，應(yīng)提供完整的試驗(yàn)研究資料，包括臨床期間進(jìn)行的后續(xù)的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察資料，并提供上市后的穩(wěn)定性研究承諾及研究方案。若處方工藝有變更，應(yīng)重新進(jìn)行變更后產(chǎn)品的加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察。 2、提供規(guī)范完善的BE試驗(yàn)資料。 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供規(guī)范完善的BE試驗(yàn)資料。國(guó)內(nèi)關(guān)于BE試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則頒布較早，指導(dǎo)原則中關(guān)于試驗(yàn)樣品管理、餐后生物等效性試驗(yàn)等方面的要求不夠明確，關(guān)于Cmax等效的判定標(biāo)準(zhǔn)方面與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)尚有差距。因此，為提高仿制藥質(zhì)量，達(dá)到與原研產(chǎn)品質(zhì)量等同的目標(biāo)，建議注冊(cè)申請(qǐng)人及試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可在我國(guó)已頒布的指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，參考FDA、EMA關(guān)于BE試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則以及CDE網(wǎng)站近年來(lái)發(fā)表的相關(guān)電子刊物，規(guī)范設(shè)計(jì)、實(shí)施BE試驗(yàn)，并規(guī)范整理試驗(yàn)申報(bào)資料。 3、緩釋制劑等特殊制劑臨床期間修改完善處方工藝的情況。 緩釋制劑等特殊制劑，由于其劑型特點(diǎn)，即使臨床前與原研產(chǎn)品進(jìn)行了充分的藥學(xué)對(duì)比研究，處方工藝也可能需要臨床期間結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步修改完善。也就是說(shuō)，按照原申報(bào)臨床的處方工藝制備的制劑，BE試驗(yàn)結(jié)果可能未得到期望的緩釋特性及生物利用度，需要結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提供的信息，對(duì)處方工藝進(jìn)行修改完善，然后重新進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，甚至可能需要經(jīng)過(guò)多次處方工藝的調(diào)整及修改處方工藝后產(chǎn)品的體內(nèi)試驗(yàn)，才能得到與原研制劑生物等效的產(chǎn)品。這種情況下，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)資料中對(duì)每次處方工藝的修改完善情況、處方工藝修改的依據(jù)及相應(yīng)的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果、最終確定的處方工藝及放大生產(chǎn)驗(yàn)證等情況進(jìn)行充分闡述，BE試驗(yàn)資料部分亦應(yīng)當(dāng)提供進(jìn)行的每次體內(nèi)試驗(yàn)（包括預(yù)試驗(yàn)）的資料，以支持對(duì)品種安全有效性（與原研產(chǎn)品的生物等效性）、質(zhì)量可控性的充分評(píng)價(jià)，提高注冊(cè)審評(píng)的效率。 http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312899 |
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2樓2013-01-06 16:40:39
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