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癡夢(mèng)瀟湘木蟲 (著名寫手)
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最近Nature/Science揭秘三大老藥（中藥常山、對(duì)氨基水楊酸、二甲雙胍）藥理作用機(jī)制 已有11人參與
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最近Nature/Science陸續(xù)揭秘了三個(gè)經(jīng)典老藥的藥理機(jī)制，它們分別是中藥常山、對(duì)氨基水楊酸、二甲雙胍。 常山堿（febrifugine）是中藥常山（Dichroa febrifuga Lour.）的活性成分，用于治療瘧疾引起的發(fā)熱已有2000年歷史。常山酮（halofuginone）是常山堿的鹵代衍生物，具有治療癌癥和纖維化疾病的潛力。常山酮通過抑制脯氨酰tRNA合成酶（prolyl-transfer RNA synthetase, ProRS），阻斷蛋白質(zhì)的翻譯合成，殺死各種細(xì)胞。 ProRS是氨酰tRNA合成酶的一種，這類酶催化的反應(yīng)是： 氨基酸+ tRNA + ATP → 氨酰-tRNA + AMP + PPi 許多氨酰tRNA合成酶抑制劑通過模擬氨酰-AMP的結(jié)構(gòu)，阻斷氨基酸和ATP的結(jié)合位點(diǎn)，產(chǎn)生抑制活性。有趣的是，常山酮抑制ProRS卻需要ATP的參與，這是為什么呢？ Scripps Research Institute的研究人員（華裔）拿到了ProRS-ATP-HF的共結(jié)晶（PDB code：4HVC），顯示常山酮的哌啶環(huán)模擬脯氨酸結(jié)構(gòu)，但不阻止ATP的結(jié)合，相反還與ATP的磷酸基團(tuán)形成氫鍵。 Reference: Huihao Zhou, Litao Sun, Xiang-Lei Yang, Paul Schimmel. ATP-directed capture of bioactive herbal-based medicine on human tRNA synthetase. Nature. doi:10.1038/nature11774. 對(duì)氨基水楊酸（para-aminosalicylic acid, PAS）和磺胺藥（sulfonamide）都是通過模擬二氫葉酸合成酶（dihydropteroate synthase, DHPS）的天然底物對(duì)氨基苯甲酸（p-aminobenzoate, PABA），抑制DHPS活性，阻斷葉酸合成而發(fā)揮作用。然而，PAS雖然只有中等的DHPS抑制活性，但對(duì)結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）有很好的抑制作用，而許多高活性的DHPS抑制劑卻對(duì)結(jié)核分枝桿菌無效，另外磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole, SMZ）、氨苯磺酰胺（sulfanilamide, SNL）、氨苯砜（dapsone, APS）三個(gè)藥的Ki值都在10-90nM之間，SMZ對(duì)結(jié)核分枝桿菌有中等活性，SNL和APS卻完全無效，這是為什么呢？ Weill Cornell Medical College的研究人員發(fā)現(xiàn)，在對(duì)結(jié)核分枝桿菌給予PSA后，能夠檢測(cè)到PABA、serine、homocysteine、AICAR、dUMP等多種代謝產(chǎn)物的增加，而磺胺藥只能增加PABA濃度。另一方面，他們證實(shí)PSA是結(jié)核分枝桿菌DHPS（FolP1）的底物，能夠合成二氫葉酸的類似物。這些證據(jù)表明，PSA的抗菌機(jī)理與磺胺藥不同，它能夠像PABA一樣參與代謝，并且抑制DHPS下游相關(guān)的酶。 Reference: Chakraborty S, Gruber T, Barry CE 3rd, Boshoff HI, Rhee KY. Para-Aminosalicylic Acid Acts as an Alternative Substrate of Folate Metabolism in Mycobacterium tuberculosis. Science. 2013, 339, 88-91. 二甲雙胍是臨床最常用的口服降糖藥之一，但它的具體作用機(jī)制卻一直是個(gè)謎。10年前，有人提出二甲雙胍通過激活A(yù)MPK激酶（AMP-activated protein kinase）發(fā)揮作用，但隨后University of Pennsylvania的研究人員通過遺傳學(xué)功能缺失實(shí)驗(yàn)（genetic loss-of-function experiments）反駁了這一解釋，缺失AMPK或上游蛋白LKB1的小鼠其肝臟仍然能夠?qū)Χ纂p胍做出反應(yīng)，表明干預(yù)了AMPK以外的信號(hào)。最近University of Pennsylvania的原班人馬在Nature上撰文重新解釋二甲雙胍降血糖的作用機(jī)制，他們指出二甲雙胍是通過抑制胰高血糖素信號(hào)通路（glucagon signalling pathways）而發(fā)揮作用的。 胰高血糖素與肝細(xì)胞膜上的受體（一種G蛋白偶聯(lián)受體）結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase），產(chǎn)生第二信使cAMP，激活PKA并磷酸化下游蛋白，增加肝糖輸出。研究發(fā)現(xiàn)，苯乙雙胍能抑制胰高血糖素誘導(dǎo)的cAMP生成，并且這種抑制作用隨苯乙雙胍的劑量增加而增加（dose-dependent），IC50大約在150μM。在大鼠中，給予50 mg/kg的劑量，就足以使肝臟中藥物濃度達(dá)到250μM以上，隨后證實(shí)二甲雙胍也有類似的作用。二甲雙胍降低cAMP的濃度的同時(shí)增加AMP的濃度，而含有腺嘌呤結(jié)構(gòu)的分子通常能占據(jù)腺苷酸環(huán)化酶的P-site，抑制其活性。 Reference: Russell A. Miller, Qingwei Chu, Jianxin Xie, Marc Foretz, Benoit Viollet, Morris J. Birnbaum. Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP. Nature. 2013, doi:10.1038/nature11808 |
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