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heta101鐵桿木蟲 (著名寫手)
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青蒿素背后的故事引發(fā)的思考 已有19人參與
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青蒿素背后的故事（1）——專利之“痛” 青蒿素，一個(gè)這么好的東西，為什么沒(méi)有申請(qǐng)專利？這幾乎是每個(gè)關(guān)心青蒿素的人都會(huì)問(wèn)的一個(gè)問(wèn)題�，F(xiàn)在看來(lái)，造成青蒿素專利之“痛”的人，一不是“外國(guó)特務(wù)”，二不是“中國(guó)漢奸”，而是組織決策“失誤”和研究人員“泄密”。 在那個(gè)年代，只有“為國(guó)爭(zhēng)光”的集體主義，沒(méi)有“為己牟利”的個(gè)人主義。在1970年代中期的中國(guó)，經(jīng)過(guò)“523”大會(huì)戰(zhàn)，青蒿素的抗瘧功效及化學(xué)本質(zhì)都已經(jīng)基本上研究清楚了，但為了技術(shù)保密，并沒(méi)打算發(fā)表論文。即使發(fā)表論文，也是組織說(shuō)了算，并且要以集體的名義發(fā)表。 1972年，在印度新德里召開(kāi)的第八屆國(guó)際天然產(chǎn)物化學(xué)研討會(huì)上，南斯拉夫植物化學(xué)家宣讀了一份研究報(bào)告，稱他們從青蒿中分離出一種新型倍半萜內(nèi)酯，分子式為C15H22O5，分子量是282！這恰恰與我方分析青蒿素得出的結(jié)果相同！ 值得慶幸的是，他們雖然搞對(duì)了分子式和分子量，但卻排錯(cuò)了化學(xué)結(jié)構(gòu)，誤認(rèn)為它是雙氫青蒿素的臭氧化物（Jeremic D, Jokic A, Stefanovic M. New Type of Sesquiterpenen Lactone isolated from Artemisia annua L.Ozonide of Dihydroarteannuin, presented at the 8thInt. Symp on Chemistry of Natural Products, New Delhi (1972) 222）。 當(dāng)然，這個(gè)消息我方當(dāng)時(shí)并不清楚，情報(bào)也不太準(zhǔn)確，可能并未派人參加這次會(huì)議，具體情況直到2008年才由第三方人士透露（Posted by Gong Wai Lihm 江威廉 on http://panyutiger.blogspot.com/ at the time of May 3, 2008）。據(jù)說(shuō)，1976年我方聽(tīng)說(shuō)南斯拉夫科學(xué)家正在分離蒿屬植物的類似物質(zhì)，就以為與我方正在研究的青蒿素相同。 為了搶在外國(guó)人前面發(fā)表論文，為國(guó)爭(zhēng)光，表明青蒿素是中國(guó)人的發(fā)明，由當(dāng)時(shí)隸屬衛(wèi)生部管轄的北京中醫(yī)研究院中藥研究所請(qǐng)示，經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)，在1977年《科學(xué)通報(bào)》第22卷第3期以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”的名義，首次發(fā)表了青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)及相對(duì)構(gòu)型的論文，題目是“一種新型的倍半萜內(nèi)酯——青蒿素”。隨著這篇“重磅”論文的公開(kāi)發(fā)表，青蒿素的結(jié)構(gòu)完全公諸于眾，從此我們就失去了青蒿素這個(gè)特殊化合物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。 這是組織決策的“失誤”，也是一次重大“失誤”！這個(gè)決策的背景是我國(guó)當(dāng)年沒(méi)有專利及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)法規(guī)，但高層可能既沒(méi)有想過(guò)青蒿素可以申請(qǐng)國(guó)外專利，也沒(méi)有考慮派人去南斯拉夫?qū)嵉乜疾旌笤僮鰶Q策。據(jù)1986年訪問(wèn)中國(guó)的南斯拉夫科學(xué)家說(shuō)：“即使我們給出正確的化學(xué)結(jié)構(gòu)，我們也不會(huì)將它開(kāi)發(fā)為一個(gè)抗瘧藥”，因?yàn)樵谀纤估驔](méi)有用黃花蒿治療瘧疾的經(jīng)驗(yàn)。顯然，當(dāng)時(shí)只是捕風(fēng)捉影，虛驚一場(chǎng)！ 好在我方的保密意識(shí)較強(qiáng)，在發(fā)表的第一篇論文中并沒(méi)有提及青蒿素的抗瘧功效，而且在隨后以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”和中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所名義在《中國(guó)科學(xué)》1979年第11期發(fā)表的“青蒿素的晶體結(jié)構(gòu)及其絕對(duì)構(gòu)型”的論文，似乎也很好地履行了這個(gè)保密原則�？墒牵瑥拇艘院�，我們的科研人員不斷在國(guó)內(nèi)外發(fā)表文章，將青蒿素的抗瘧功效向全世界展露無(wú)遺，使青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗瘧作用有機(jī)地串聯(lián)起來(lái)。 比如，以劉靜明、倪慕云、樊菊芬、屠呦呦（北京中醫(yī)研究院中藥研究所）和吳照華、吳毓林、周維善（中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)所）聯(lián)名發(fā)表在《化學(xué)學(xué)報(bào)》1979年第37卷第2期上的“青蒿素（Artemisinin）的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)”的論文就明確寫道：“這個(gè)新型的倍半萜內(nèi)酯我們稱其為青蒿素，它經(jīng)藥理證明是抗瘧的有效成分”。1979年在英文版《中華醫(yī)學(xué)雜志》（Chinese Medicine jOURNAL）以青蒿素研究協(xié)作組名義發(fā)表的“青蒿素的抗瘧作用研究”論文，更是公開(kāi)了實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究的化學(xué)及藥理學(xué)數(shù)據(jù)。 這應(yīng)該算是研究人員的“泄密”，而且是一次關(guān)鍵“泄密”。如果說(shuō)青蒿素的結(jié)構(gòu)已經(jīng)公開(kāi)，無(wú)法再申請(qǐng)專利保護(hù)，那么青蒿素的抗瘧功效（包括用法、用量、配方等）完全可以申請(qǐng)專利保護(hù)，足以挽回第一次組織決策“失誤”帶來(lái)的損失。然而，從此一發(fā)不可收拾，相關(guān)科研人員不斷在國(guó)內(nèi)和國(guó)外公布青蒿素抗瘧試驗(yàn)的臨床資料，把我們的“國(guó)寶”就這樣“無(wú)私”地奉獻(xiàn)給了洋人！ 我之所以通篇把“痛”、“失誤”、“泄密”打上引號(hào)，是因?yàn)槲也⒉徽J(rèn)為失去專利是件壞事，甚至認(rèn)為是件好事，因?yàn)橘嵏F人的錢是可恥的，只有沒(méi)有專利的藥品，才能低價(jià)或免費(fèi)為貧困地區(qū)的瘧疾患者治病，這是一種可敬的人道主義與慈善事業(yè)，正是“塞翁失馬焉知非�！�！ 同時(shí)，我也認(rèn)為，中國(guó)人為全世界做出了如此巨大的貢獻(xiàn)，挽救了無(wú)數(shù)瘧疾病人的生命，一個(gè)區(qū)區(qū)拉斯克獎(jiǎng)何足掛齒？哪怕是給青蒿素同時(shí)頒發(fā)一個(gè)諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)與一個(gè)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)也不為過(guò)，因?yàn)槟鞘敲逼鋵?shí)、實(shí)至名歸！ 青蒿素背后的故事（2）——合作之“痛” 自1977年我國(guó)公布了青蒿素的分子結(jié)構(gòu)以后，我國(guó)研究人員完成的青蒿素抗瘧臨床試驗(yàn)結(jié)果陸續(xù)在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表，引起世界衛(wèi)生組織（WHO）的高度關(guān)注。1980年12月5日，時(shí)任WHO總干事的馬勒致函我國(guó)衛(wèi)生部稱，鑒于氯喹抗性瘧的蔓延己達(dá)到不可遏制的地步，WHO迫切希望盡快在中國(guó)召開(kāi)一次青蒿素及其衍生物的學(xué)術(shù)研討會(huì)。 與其說(shuō)這是一次“求助”，不如說(shuō)這是一次“摸底”。文革期間，中國(guó)基本處于與世隔絕的狀態(tài)，中國(guó)不了解外國(guó)的形勢(shì)，外國(guó)也不知道中國(guó)的情況。因此，擴(kuò)大交流應(yīng)該是你情我愿、互利雙贏的好事。既然WHO主動(dòng)“伸出橄欖枝”，中國(guó)政府很快就“笑納”了。 第一次國(guó)際合作：力不從心 由WHO的瘧疾化療學(xué)術(shù)工作組（SWG-CHEMAL）主持的青蒿素及其衍生物學(xué)術(shù)研討會(huì)，于1981年10月6-10日在北京隆重召開(kāi)。會(huì)議共有7份研究報(bào)告，全部由我方代表宣讀，外方代表只有當(dāng)聽(tīng)眾的份，不斷提問(wèn)和參與討論，隨后還分成化學(xué)、藥理毒理和臨床3個(gè)小組進(jìn)行實(shí)質(zhì)交流，他們把該問(wèn)的問(wèn)題都問(wèn)遍了。會(huì)議最后通過(guò)了一個(gè)《發(fā)展規(guī)劃》，并建議中國(guó)盡快成立相應(yīng)的管理協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)，以便與WHO秘書處聯(lián)系落實(shí)規(guī)劃的實(shí)施。 1982年3月20日，國(guó)家衛(wèi)生部、國(guó)家醫(yī)藥管理總局聯(lián)合成立“中國(guó)青蒿素及其衍生物研究開(kāi)發(fā)指導(dǎo)委員會(huì)”（簡(jiǎn)稱青蒿素指導(dǎo)委員會(huì)）。就在此前的1982年2月1-14日，SWG-CHEMAL委派秘書曲立格、科學(xué)顧問(wèn)海佛爾和李振鈞訪華，先后參觀了北京、上海、桂林、廣州的有關(guān)科研單位和藥廠，并就我國(guó)與WHO開(kāi)發(fā)研究項(xiàng)目的技術(shù)要求和資助問(wèn)題初步達(dá)成合作協(xié)議。 為了給國(guó)外機(jī)構(gòu)提供青蒿素類藥物用于臨床試驗(yàn)和國(guó)際注冊(cè)，中方計(jì)劃在兩年內(nèi)按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)完成青蒿素（口服）、蒿甲醚、青蒿琥酯（針劑）制劑的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、臨床前藥理毒性實(shí)驗(yàn)資料和臨床I、II 、III期等6項(xiàng)課題的研究工作，WHO則向中方提供人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備和必要的純種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等。1982年3月，SWG-CHEMAL在日內(nèi)瓦召開(kāi)會(huì)議，對(duì)1982年2月在中國(guó)簽訂的研究合作計(jì)劃進(jìn)行精簡(jiǎn)，只把青蒿琥酯治療腦型瘧列為優(yōu)先開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，同時(shí)提出對(duì)該制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)切，擬向中方提出派遣美國(guó)食品藥物管理局（FDA）技術(shù)人員訪華，進(jìn)一步了解藥廠生產(chǎn)與管理方面的情況。 根據(jù)WHO的提議并經(jīng)我國(guó)政府批準(zhǔn)，F(xiàn)DA檢查員泰斯拉夫在SWG-CHEMAL秘書曲立格陪同下，于1982年9月21-28日先后到昆明制藥廠和桂林第一、二制藥廠進(jìn)行GMP檢查。對(duì)桂林制藥二廠生產(chǎn)青蒿琥酯針劑無(wú)菌車間GMP檢查的評(píng)語(yǔ)是：“在生產(chǎn)上缺乏嚴(yán)格的管理制度；在技術(shù)要求上，特別是制劑車間的無(wú)菌消毒和測(cè)試方法還缺乏科學(xué)依據(jù)；在廠房設(shè)計(jì)與設(shè)備維護(hù)方面尚不夠合理”。結(jié)論是：桂林第二制藥廠生產(chǎn)青蒿琥酯靜脈注射針劑車間不符合GMP要求，其生產(chǎn)的制劑不能用于中國(guó)以外地區(qū)的臨床試驗(yàn)。 對(duì)昆明制藥廠的GMP檢查，F(xiàn)DA人員雖未寫出詳細(xì)檢查報(bào)告，但表示存在的問(wèn)題與桂林制藥二廠類似。為了在我國(guó)物色到一個(gè)符合GMP要求的藥廠生產(chǎn)青蒿琥酯針劑，中方又推薦國(guó)內(nèi)生產(chǎn)條件最好的上海信誼制藥廠供其檢查，結(jié)果FDA人員得出的結(jié)論還是：生產(chǎn)條件不符合要求。由于制劑車間未能通過(guò)GMP檢查，我國(guó)與WHO的合作亮了“紅燈”！1982年9月30日，曲立格提出兩條可選方案：一是由中國(guó)新建一個(gè)符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的青蒿琥酯針劑生產(chǎn)車間，但這樣國(guó)際注冊(cè)可能要推遲3-5年；二是利用國(guó)外設(shè)備加工一批符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的制劑，盡快完成國(guó)際藥物注冊(cè)所需要的臨床前藥理毒性研究。 第二次國(guó)際合作：有始無(wú)終 青蒿素指導(dǎo)委員會(huì)認(rèn)真研究了曲立格的建議，權(quán)衡利弊后認(rèn)為爭(zhēng)取時(shí)間盡快完成青蒿素類藥物的國(guó)際注冊(cè)為上策，便于1982年11月11日致函曲利格，表示同意在國(guó)外加工一批青蒿琥酯制劑，同時(shí)希望WHO提出推薦合作研究單位。1983年1月4日，青蒿素指導(dǎo)委員會(huì)收到曲立格的回信，他推薦美國(guó)華爾特里德陸軍研究院與我國(guó)開(kāi)展合作。2月14日，曲立格專程赴美國(guó)與華爾特里德研究院進(jìn)行磋商。美方?jīng)Q定于5月30日派國(guó)防部國(guó)際衛(wèi)生事務(wù)局布朗和華爾特里德研究院海佛爾訪問(wèn)我國(guó)，討論有關(guān)青蒿琥酯合作研究事宜。 鑒于事前對(duì)美方談判方案一無(wú)所知，加上時(shí)間倉(cāng)促，青蒿素指導(dǎo)委員會(huì)擔(dān)心談判難以取得實(shí)質(zhì)結(jié)果，便于5月24日函告WHO，建議美方推遲訪問(wèn)，并要求對(duì)方提前把合作方案寄給我方。12月22日，曲立格寄來(lái)《青蒿琥酯的研究合作協(xié)議書》正式文本，并稱該《協(xié)議書》己獲得WHO及美國(guó)國(guó)防部（DOD）同意，希望我方盡快安排三方會(huì)晤。接到《協(xié)議書》的第二天，即1983年12月23日，青蒿素指導(dǎo)委員會(huì)就召集會(huì)議對(duì)《協(xié)議書》進(jìn)行討論，但我方認(rèn)為協(xié)議不是建立在“平等互利”和“友好合作”的基礎(chǔ)上，而是企圖以“條條框框”捆住我方手腳，引起與會(huì)人員的極大不滿，對(duì)《協(xié)議書》提出了很多實(shí)質(zhì)性的修改意見(jiàn)。 1984年2月17日，WHO熱帶病處處長(zhǎng)盧卡斯來(lái)信，告知我方將于1984年3月13日來(lái)華討論《青蒿酯的研究合作協(xié)議書》事宜。1984年5月3日，衛(wèi)生部和國(guó)家醫(yī)藥管理局聯(lián)合向上級(jí)提交了關(guān)于批準(zhǔn)《合作研究青蒿酯協(xié)議書》的請(qǐng)示。1984年10月雙方批準(zhǔn)了該合作研究協(xié)議書。但是，出人意料的是，國(guó)外研究青蒿素的勢(shì)頭迅猛！瑞士羅氏制藥完成了青蒿素的人工合成，美國(guó)華爾特里德研究院已從本土采集的青蒿中分離出青蒿素，并測(cè)定了理化常數(shù)。曾出席WHO中國(guó)研討會(huì)的印度、英國(guó)等國(guó)專家，回國(guó)后就立即開(kāi)始進(jìn)行青蒿的引種栽培研究。 WHO熱帶病處盧卡斯處長(zhǎng)當(dāng)時(shí)警告說(shuō)：“你們研究的東西有被別人搶走的危險(xiǎn)”。他這樣講的目的是勸告我方不要在《協(xié)議書》問(wèn)題上與美國(guó)討價(jià)還價(jià)，實(shí)際上也是挑明了：你們手中已經(jīng)沒(méi)有什么籌碼了！在這種情況下，我方不得不請(qǐng)WHO對(duì)某些國(guó)家和機(jī)構(gòu)施加影響，轉(zhuǎn)告他們尊重中國(guó)的發(fā)明權(quán)和處理好雙邊關(guān)系，以便今后繼續(xù)合作。但是，這種“勸說(shuō)”是徒勞的，因?yàn)槲覀円呀?jīng)將青蒿素及其衍生物的發(fā)明全部公開(kāi)了。 第三次國(guó)際合作：不了了之 1985年上半年，SWG-CHEMAL成員與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）藥物化學(xué)部主任布魯西一行訪問(wèn)上海藥物研究所。我方介紹了新開(kāi)發(fā)的蒿甲醚的基本情況，對(duì)此他們非常感興趣。恰在此時(shí)，被派往美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）接受培訓(xùn)的一名中方人員給CHEMAL寫信說(shuō)，青蒿琥酯可能不是最好的青蒿素衍生物（X.-D.Luo and A.Brossi.Unpublished Report to the CHAMAL Steering Commettee,1984）。于是，CHEMAL決定尋找青蒿琥酯的替代品，而蒿甲醚的出現(xiàn)正中其下懷！ 不過(guò)，他們經(jīng)過(guò)分析后認(rèn)為，青蒿素的β-乙醚衍生物（蒿乙醚）的貯存穩(wěn)定性好，易溶于油相，最適合做成注射劑。因此，他們決定用蒿乙醚代替蒿甲醚，并給出以下理由：雖然蒿甲醚與蒿乙醚的療效相同，而且溶解性都比青蒿素好，但乙醚無(wú)毒，而甲醚可代謝成甲醛和甲酸而產(chǎn)生毒性。此外，β-蒿乙醚是一種良好的結(jié)晶體，而α-蒿乙醚是一種油狀物。為了研制蒿乙醚，他們從中國(guó)弄到一公斤青蒿素，其他少量來(lái)自美國(guó)密西西比州種植的青蒿。 1986年4月6-7日，在日內(nèi)瓦召開(kāi)的會(huì)議上，SWG-CHEMAL制定了開(kāi)發(fā)蒿乙醚的計(jì)劃，仍將考慮繼續(xù)與中國(guó)合作。1987年2月26日，WHO的熱帶病研究訓(xùn)練署（TDR）秘書Wernsdorfer和西太區(qū)RO/TDR官員Shriai訪華，向我國(guó)提出共同合作開(kāi)發(fā)蒿乙醚的意向。鑒于該藥與我國(guó)批準(zhǔn)生產(chǎn)的蒿甲醚屬于同類化合物，為了避免在國(guó)際上與我國(guó)的蒿甲醚競(jìng)爭(zhēng)，我方經(jīng)研究同意與其合作。1987年10月16日，WHO/TDR的Godal處長(zhǎng)等一行3人來(lái)華訪問(wèn)，就合作開(kāi)發(fā)生產(chǎn)蒿乙醚事項(xiàng)與國(guó)家醫(yī)藥管理局達(dá)成協(xié)議。但后來(lái)不知道是什么原因，WHO／TDR對(duì)該協(xié)議未予批準(zhǔn)執(zhí)行。 事隔兩年后，我們才發(fā)現(xiàn)WHO/TDR與荷蘭ACF公司簽訂了合作開(kāi)發(fā)蒿乙醚的協(xié)議，其財(cái)政預(yù)算計(jì)劃（1990-1996年）約為600萬(wàn)美元，包括研發(fā)雙氫青蒿素苯甲酸醚水溶性制劑以及開(kāi)發(fā)青蒿資源及生產(chǎn)青蒿素等。2000年，蒿乙醚上市，但在申報(bào)進(jìn)入WHO的基本藥品目錄時(shí)沒(méi)有獲得成功，可能是因?yàn)橥愋偷妮锛酌选⑶噍镧ヒ呀?jīng)率先于1995年進(jìn)入該目錄了；也可能是蒿乙醚對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性比蒿甲醚大，而且劑量大成本高的緣故。至于Artelinate水溶性制劑等，未見(jiàn)后續(xù)報(bào)道。 此后若干年，我國(guó)的昆明制藥廠和桂林制藥廠，雖然也生產(chǎn)了青蒿素產(chǎn)品，但由于生產(chǎn)條件GMP標(biāo)準(zhǔn)未能與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，產(chǎn)品很難直接在國(guó)際市場(chǎng)立足銷售。西方的某些大制藥企業(yè)（如瑞士諾華等）卻利用他們已有基礎(chǔ)，與我國(guó)生產(chǎn)青蒿素產(chǎn)品的藥廠進(jìn)行合作，低價(jià)購(gòu)買這些藥廠的半成品或成品進(jìn)行“加工”，換成他們的包裝后，成為他們企業(yè)的品牌“產(chǎn)品”，以高于數(shù)倍或十幾倍的價(jià)格在世界各地出售。有個(gè)別國(guó)外企業(yè)甚至在我國(guó)購(gòu)買青蒿素原料，仿制加工成各種產(chǎn)品后高價(jià)出售。 時(shí)至今日，盡管我國(guó)生產(chǎn)青蒿琥酯的桂林制藥廠和生產(chǎn)蒿甲醚的昆明制藥廠，早己實(shí)施了GMP生產(chǎn)管理，產(chǎn)品質(zhì)量符合要求，但令人尷尬的是，它們?nèi)匀恢荒茏鳛橐恍﹪?guó)外制藥公司的原料生產(chǎn)基地。世人只知道青蒿素是這些大公司的產(chǎn)品，在WHO采購(gòu)的青蒿類產(chǎn)品名單里，在這之前也沒(méi)有中國(guó)生產(chǎn)青蒿素廠家的名字。我國(guó)的青蒿素產(chǎn)業(yè)仍然沒(méi)有擺脫被動(dòng)受制于人的局面，本應(yīng)屬于青蒿素發(fā)明國(guó)的利益仍沒(méi)有充分完全體現(xiàn)。這不能不說(shuō)是從事青蒿素研究的科技人員和生產(chǎn)青蒿素的企業(yè)最大的遺憾。 小結(jié) 青蒿素的國(guó)際合作為什么沒(méi)有“樂(lè)”只有“痛”？這是一個(gè)值得我們認(rèn)真反思的問(wèn)題。青蒿素合作之“痛”的根源應(yīng)該是沒(méi)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，我們與國(guó)外的合作只是在給對(duì)方“引路”和“傳經(jīng)送寶”。一旦他們把真本領(lǐng)學(xué)到手之后，“另起爐灶、自己開(kāi)火”也就是很自然的事了。其次，我們?cè)诘谝淮魏献髦刑?jì)較協(xié)議書上的文字內(nèi)容，以為別人離開(kāi)了我們什么也做不了，結(jié)果導(dǎo)致我們還沒(méi)有“入局”就被淘汰“出局”。另外，原本我們手中已經(jīng)沒(méi)有任何籌碼，只是我們先走一步積累了一些經(jīng)驗(yàn)，我們不能固步自封，應(yīng)該繼續(xù)加大投入，保持一定的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，這樣才可能跟別人合作，并且在談判桌上占主動(dòng)。 俗話說(shuō)，青出于藍(lán)而勝于藍(lán)。如今國(guó)外研究機(jī)構(gòu)不僅可以完全獨(dú)立開(kāi)展青蒿素研究，而且在青蒿素的其他研究領(lǐng)域也已經(jīng)具備絕對(duì)的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，就連過(guò)去我們引以為自豪的青蒿素原料，今后也會(huì)變得可有可無(wú)。所謂“可有”就是低價(jià)出售；所謂“可無(wú)”就是根本賣不出去。最近Nature雜志報(bào)道，法國(guó)的賽諾菲公司利用美國(guó)授權(quán)的酵母工程菌發(fā)酵生產(chǎn)青蒿酸（青蒿素前體），數(shù)量已經(jīng)達(dá)到了非常驚人的地步，2012年底已生產(chǎn)出39噸，轉(zhuǎn)化為青蒿素后相當(dāng)于4000萬(wàn)份抗瘧藥；2014年底將生產(chǎn)出60噸，轉(zhuǎn)化為青蒿素后相當(dāng)于6000萬(wàn)份抗瘧藥！ 青蒿素背后的故事（3）——523大會(huì)戰(zhàn)中的實(shí)況和隱情 精選 已有 3628 次閱讀 2013-3-3 16:42 |個(gè)人分類:名人軼事|系統(tǒng)分類:人物紀(jì)事|關(guān)鍵詞:青蒿素 背后的故事 大會(huì)戰(zhàn) 青蒿素是中國(guó)人獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的，青蒿素的發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是中國(guó)人集體智慧的結(jié)晶。這里所說(shuō)的中國(guó)人，廣義上包括記載青蒿抗瘧作用的古代中國(guó)醫(yī)者，狹義上指成功研制青蒿素并開(kāi)發(fā)成抗瘧新藥的現(xiàn)代中國(guó)科學(xué)家。 重大科學(xué)研究成果有可能是一個(gè)人單獨(dú)做出來(lái)的，也有可能是一個(gè)團(tuán)隊(duì)合作做出來(lái)的，青蒿素應(yīng)該是由若干核心成員主導(dǎo)并經(jīng)全國(guó)各單位無(wú)數(shù)科研人員團(tuán)結(jié)協(xié)作的產(chǎn)物。把這些跨行業(yè)、跨單位、跨學(xué)科的專業(yè)人員組織起來(lái)進(jìn)行抗瘧藥聯(lián)合攻關(guān)的具體領(lǐng)導(dǎo)者是全國(guó)“523”領(lǐng)導(dǎo)小組。 以下就本人查閱大量文獻(xiàn)和采訪部分當(dāng)事人所了解的523大會(huì)戰(zhàn)中的部分“實(shí)況”和“隱情”加以簡(jiǎn)單介紹，誠(chéng)望更多的知情者補(bǔ)遺或斧正。 一、青蒿素的發(fā)現(xiàn)既有“必然”的基礎(chǔ)，也是“偶然”的機(jī)遇 除了我國(guó)中醫(yī)古籍對(duì)青蒿截瘧有明確記載以外，民間早有將青蒿、研末、搗汁、水煎等方法治療“打擺子”（瘧疾俗稱）的驗(yàn)方。1958年，江蘇省高郵縣農(nóng)村曾有人用青蒿治療瘧疾，一句順口溜“得了瘧疾不用焦，服用紅糖加青蒿”在當(dāng)?shù)貜V為流傳。1969-1972年，他們用青蒿治療了184名瘧疾病人，獲得80%以上的治愈率。此外，湖南、四川、廣西等地的醫(yī)藥刊物也登載了不少用青蒿抗瘧的臨床治療經(jīng)驗(yàn)。也就是說(shuō)，在青蒿素研制出來(lái)之前，我國(guó)民間早已獲得青蒿抗瘧疾的確切療效。 在523任務(wù)把分離青蒿素作為研究重點(diǎn)之前，以往開(kāi)展的青蒿研究也已經(jīng)獲得初步結(jié)果。據(jù)屠呦呦《青蒿及青蒿素類藥物》一書所述：“因?yàn)橹兴幥噍镌霈F(xiàn)過(guò)68%抑制瘧原蟲的結(jié)果，所以對(duì)其進(jìn)行了復(fù)篩，但結(jié)果仍不好，只有40%甚至12%的抑制率，于是又放棄了青蒿”。后來(lái)之所以在分離青蒿素時(shí)從沸點(diǎn)較高的乙醇提取改為沸點(diǎn)較低的乙醚提取并獲得成功，是因?yàn)樵谔崛∵^(guò)程中發(fā)現(xiàn)溫度超過(guò)60度時(shí)鼠瘧效價(jià)降低或無(wú)效。另外，當(dāng)時(shí)誰(shuí)也不知道青蒿素的結(jié)構(gòu)，而《肘后備急方》中“青蒿一握，以水二升漬”的記載對(duì)低溫分離青蒿素也有啟發(fā)。 二、青蒿素并非唯一有效的抗瘧藥，但卻是最好的抗瘧藥 最早的抗瘧藥物奎寧也是從一種植物——金雞納的樹皮中提取出來(lái)的，由此衍生出氯喹等一系列喹啉類抗瘧藥。然而，1960年代開(kāi)始，瘧原蟲對(duì)氯喹產(chǎn)生了抗藥性，給廣大瘧區(qū)人群造成極大威脅，也是軍隊(duì)大幅減員的重要原因之一。在越南戰(zhàn)爭(zhēng)期間，美軍因瘧疾減員超過(guò)80萬(wàn)人，但實(shí)際數(shù)字遠(yuǎn)高于此。據(jù)說(shuō)美軍非作戰(zhàn)性減員比作戰(zhàn)性減員高出4-5倍之多。 為此，美國(guó)政府專門成立了瘧疾委員會(huì)，并以華爾特里德陸軍研究院為核心，大規(guī)模開(kāi)展抗瘧藥研發(fā)。到1972年，該院初篩了21.4萬(wàn)種化合物，但都未找到理想的對(duì)付氯喹抗性瘧原蟲的抗瘧新藥，結(jié)果只得沿用藥物研發(fā)的老路，經(jīng)奎寧的化學(xué)修飾制備出甲氟喹。該藥雖能殺死抗氯喹瘧原蟲，而且具有長(zhǎng)效抗瘧作用，但毒副作用很大。 我國(guó)同期也分別研制出防瘧1號(hào)片（乙胺嘧啶和氨苯砜）、防瘧2號(hào)片（乙胺嘧啶加周效磺胺）和防瘧3號(hào)片（周效磺胺加磷酸哌喹）。在523項(xiàng)目啟動(dòng)后，又先后研制出哌喹片、羥基哌喹、硝喹、磷酸羥基哌喹、磷酸咯萘啶、磷酸咯定、常咯啉、治瘧寧、腦瘧佳等。隨后，還有本芴醇、磷酸萘酚喹等抗瘧新藥問(wèn)世。 在植物藥用化學(xué)成分方面，除了青蒿素外，還先后對(duì)常山乙堿、鷹爪甲素、仙鶴草酚、暗羅素等進(jìn)行過(guò)抗瘧評(píng)價(jià)，但都沒(méi)有開(kāi)發(fā)出優(yōu)于青蒿素的抗瘧藥。青蒿素不僅高效和速效，而且低毒，尤其是至今未誘導(dǎo)瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性，稱得上是歷史上最好的抗瘧藥。不過(guò)，青蒿素單獨(dú)用藥容易引起瘧疾“復(fù)燃”，說(shuō)明青蒿素?zé)o持續(xù)殺瘧能力，因此不主張單用青蒿素，而提倡采用青蒿素復(fù)方。盡管如此，仍不能排除將來(lái)瘧原蟲對(duì)青蒿素產(chǎn)生抗藥性的可能。一旦瘧原蟲對(duì)青蒿素及其復(fù)方產(chǎn)生抗性，上述候選藥物也許可能得到進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。 三、成為青蒿素研究者或青蒿素直接分離者是人生幸事 523任務(wù)是由全國(guó)60多個(gè)科研單位中的500多名科研人員共同完成的，這些人在那個(gè)年代能加入523任務(wù)是非常光榮的，而成為青蒿素研究者或青蒿素直接分離者更是人生幸事，這的確是“時(shí)勢(shì)造英雄”！ 523任務(wù)最初按不同專業(yè)分別成立了化學(xué)合成藥、中醫(yī)中藥、驅(qū)避劑、現(xiàn)場(chǎng)防治4個(gè)專業(yè)協(xié)作組，后來(lái)又陸續(xù)建立了中醫(yī)針灸、兇險(xiǎn)型瘧疾救治、瘧疾免疫、滅蚊藥械等專項(xiàng)研究小組。1981年523辦公室編印的《瘧疾研究科研成果選編（1967-1980）》（內(nèi)部資料）以523辦的名義寫出了“抗瘧中草藥研究工作經(jīng)驗(yàn)總結(jié)”和“植物驅(qū)避劑研究工作經(jīng)驗(yàn)總結(jié)”，其他總結(jié)報(bào)告皆由各個(gè)專業(yè)組分別寫出并提交。 青蒿素及其衍生物研究協(xié)作組于1981年3月2日提交“523抗瘧藥青蒿素及其衍生物研究專題工作報(bào)告（1970-1980）”。523抗瘧藥物專業(yè)組也于同日寫出“523抗瘧藥物專業(yè)組科研工作報(bào)告（1967-1980）”。此外，還有“523驅(qū)避劑、殺蟲藥械專業(yè)組科研工作報(bào)告（1967-1980）”和“523瘧疾免疫專業(yè)組工作總結(jié)報(bào)告（1969-1980）”。 四、523任務(wù)（包括青蒿素研究）獲得集體獎(jiǎng)勵(lì)符合時(shí)代特色 523任務(wù)（1967-1980）完成后，1981年3月經(jīng)國(guó)務(wù)院、中央軍委批準(zhǔn)，由全國(guó)523領(lǐng)導(dǎo)小組在北京召開(kāi)總結(jié)表彰大會(huì)，以國(guó)家衛(wèi)生部、國(guó)家科委、國(guó)家醫(yī)藥管理總局、總后勤部的名義為全國(guó)各地的523參加單位頒發(fā)獎(jiǎng)狀，受獎(jiǎng)單位（集體）的條件是：1）組織領(lǐng)導(dǎo)523研究工作有顯著成績(jī)；2）取得523重大科研成果的研究單位、參加單位和主要協(xié)作單位；3）長(zhǎng)期堅(jiān)持523工作，在科技情報(bào)、產(chǎn)品鑒定、技術(shù)等方面取得顯著成績(jī)；4）在生產(chǎn)、推廣523科研成果方面成績(jī)突出。特別強(qiáng)調(diào)完成523科研任務(wù)成績(jī)突出的，獎(jiǎng)狀發(fā)到單位。取得重大成果者，獎(jiǎng)狀發(fā)到任務(wù)組或研究室。 523集體獲獎(jiǎng)單位分布在全國(guó)各地的科技系統(tǒng)（中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所等17個(gè)單位）、醫(yī)務(wù)衛(wèi)生系統(tǒng)（衛(wèi)生部生物制品研究所等55個(gè)單位）、醫(yī)藥化工系統(tǒng)（東北制藥廠等27個(gè)單位）、部隊(duì)系統(tǒng)（中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等26個(gè)單位）、輕工高教及其他系統(tǒng)（輕工業(yè)部上海香料工業(yè)科學(xué)研究所等9個(gè)單位）。 五、青蒿素研究獲得境內(nèi)外集體榮譽(yù)獎(jiǎng) 在1978年全國(guó)科學(xué)大會(huì)上，衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所“五二三”組因青蒿素研究取得的杰出成就而獲得獎(jiǎng)狀。同時(shí)獲得獎(jiǎng)狀的還有山東省中醫(yī)藥研究所、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所等合作研究單位。 1979年國(guó)家科委主任方毅向青蒿素研究的六家有功單位（衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所、山東省中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院生物物理所、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)所、廣州中醫(yī)學(xué)院等）頒發(fā)了發(fā)明證書——《抗瘧新藥——青蒿素》。 1996年8月30日，香港求是科技基金會(huì)為研制青蒿素的中國(guó)科學(xué)家們頒發(fā)了“杰出科技成就集體獎(jiǎng)”，受獎(jiǎng)代表是屠呦呦（中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所）、李國(guó)橋（廣州中醫(yī)藥大學(xué)）、魏振興（山東省中醫(yī)藥研究所）、梁鉅忠（云南省藥物研究所）、周維善（中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)所）、李英（中國(guó)科學(xué)院上海藥物所）、朱大元（中國(guó)科學(xué)院上海藥物所）、顧浩明（中國(guó)科學(xué)院上海藥物所）、劉旭（廣西桂林制藥廠）、許杏祥（中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)所）。 2004年初，泰國(guó)以普密蓬國(guó)王的名義為中國(guó)青蒿素研究人員頒發(fā)了2003年度泰國(guó)最高醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)——瑪希敦親王獎(jiǎng)，獎(jiǎng)牌上刻有“中國(guó)青蒿素團(tuán)體獎(jiǎng)”字樣。該獎(jiǎng)由國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)工作辦公室主任陳傳宏代領(lǐng)。 2011年屠呦呦因在青蒿素研究中的關(guān)鍵作用獲得當(dāng)年的臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)——拉斯克獎(jiǎng)。她在獲獎(jiǎng)感言中說(shuō)：“這是中國(guó)人、中國(guó)科學(xué)事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個(gè)榮譽(yù)”。這應(yīng)該是獲獎(jiǎng)人對(duì)青蒿素這一集體研究成果歸屬的一個(gè)客觀評(píng)價(jià)。盡管把該獎(jiǎng)授予個(gè)人在國(guó)內(nèi)引起爭(zhēng)議，但研究和獲獎(jiǎng)不同，前者是自己做，后者是別人看。自己怎么做是自己的事，別人怎么看卻是別人的事。 應(yīng)該說(shuō)，不是每個(gè)人都有機(jī)會(huì)參加523大會(huì)戰(zhàn)，更不是每個(gè)人都有機(jī)會(huì)參加青蒿素研究，但作為藥學(xué)研究工作者，沒(méi)有人不會(huì)查古籍、借鑒他人經(jīng)驗(yàn)、反復(fù)修改分離提取條件。只要你是“有準(zhǔn)備的人”，就能得到“機(jī)會(huì)的垂青”，青蒿素的發(fā)現(xiàn)也是如此。 主要參考文獻(xiàn) 1. 張劍方主編，《遲到的報(bào)告——五二三項(xiàng)目與青蒿素研發(fā)紀(jì)實(shí)》，羊城晚報(bào)出版社，2006 2. 屠呦呦編著，《青蒿及青蒿素類藥物》，化學(xué)工業(yè)出版社，2009 3. 李英編，《青蒿素研究》，上海科學(xué)技術(shù)出版社，2007 青蒿素背后的故事（4）——從研究論文、發(fā)明證書和新藥證書談起 精選 已有 2166 次閱讀 2013-3-9 15:26 |個(gè)人分類:科普集萃|系統(tǒng)分類:科普集錦|關(guān)鍵詞:證書 青蒿素 背后的故事 我國(guó)的青蒿素研究，無(wú)論從項(xiàng)目組織、實(shí)施，還是到成果驗(yàn)收、評(píng)獎(jiǎng)，都體現(xiàn)了集體協(xié)作和榮譽(yù)共享的精神。這種精神無(wú)疑是那個(gè)特殊年代的必然產(chǎn)物，任何當(dāng)事人都無(wú)法回避它所帶來(lái)的一切后果，包括好的和壞的。 回顧青蒿素發(fā)現(xiàn)與發(fā)掘的歷史，讓我們無(wú)比自豪，“這項(xiàng)研究是整個(gè)20世紀(jì)下半葉最偉大的醫(yī)學(xué)創(chuàng)舉，是中國(guó)人的偉大科學(xué)發(fā)現(xiàn)”（美國(guó)《遠(yuǎn)東經(jīng)濟(jì)評(píng)論》理查德海恩斯發(fā)表的“中國(guó)革命性的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)：青蒿素攻克瘧疾”）！ 同時(shí)，我們也很驕傲，“從青蒿素到衍生物系列，從青蒿素類藥物單藥到復(fù)方，從青蒿素實(shí)驗(yàn)室提取到工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，再到青蒿素類抗瘧新藥批量生產(chǎn)和投放市場(chǎng)，前后我們只用了15年（1972-1987）時(shí)間。這種創(chuàng)新藥物的研發(fā)效率和速度，在國(guó)內(nèi)是罕見(jiàn)的，即使在醫(yī)藥工業(yè)發(fā)達(dá)的西方國(guó)家也是一個(gè)奇跡”（《遲到的報(bào)告》陳海峰撰寫的“前言”）。 毋庸置疑，青蒿素的問(wèn)世是在集體領(lǐng)導(dǎo)下由各單位科研組長(zhǎng)主持并經(jīng)無(wú)數(shù)“無(wú)名英雄”的齊心協(xié)力共同實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)然，在這個(gè)集體成果中，我們還是能從各單位發(fā)表的研究論文及獲得的發(fā)明證書和新藥證書中看出他們的貢獻(xiàn)大小。 一、關(guān)于研究論文 從1977年到1982年間公開(kāi)發(fā)表的10篇中英文青蒿素研究論文，都是以集體（如多個(gè)單位組成的協(xié)作組）的名義發(fā)表的，沒(méi)有個(gè)人署名，因而無(wú)法判斷個(gè)人在青蒿素研究中的貢獻(xiàn)大小。但是，有些論文還是有單位署名，因而可以肯定該單位在某項(xiàng)研究中的突出貢獻(xiàn)。 1、青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組，一種新型的倍半萜內(nèi)酯——青蒿素，科學(xué)通報(bào)，1977, 22（3）：142 2、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所青蒿素協(xié)作組，青蒿素的晶體結(jié)構(gòu)及其絕對(duì)構(gòu)型，中國(guó)科學(xué)，1979, 11）：1114-1128 3、青蒿研究協(xié)作組，抗瘧新藥青蒿素的研究，藥學(xué)通報(bào)，1979, 14（2）：49-53 4、中醫(yī)研究院中藥研究所，青蒿素的藥理研究，新醫(yī)藥學(xué)雜志，1979,（1）：23-33 5、Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group. Antimalarial studies on Qinghaosu. Chin Med J（中華醫(yī)學(xué)雜志） 1979, 92(12): 811-816 6、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. The chemistry and synthesis of Qinghaosu derivatives. J Trad Chin Med（中國(guó)中藥雜志）1982, 2(1): 9-16 7、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. Antimalarial efficacy and mode of action of Qinghaosu and its derivatives in experimental models. J Trad Chin Med 1982, 2(1): 17-24 8、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. Metabolism and pharmacokinetics of Qinghaosu and its drivatives. J Trad Chin Med 1982, 2(1): 25-30 9、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. Studies on the toxicity of Qinghaosu and its derivatives. J Trad Chin Med 1982, 2(1): 31-38 10、China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. Clinical studies on the treatment of malaria with Qinghaosu and its derivatives. J Trad Chin Med 1982, 2(1): 45-50 有點(diǎn)特別的是，1979年《化學(xué)學(xué)報(bào)》發(fā)表的“青蒿素（Arteannuin）的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)”一文卻有明確署名：劉靜明、倪慕云、樊菊芬、屠呦呦（北京中醫(yī)研究院中藥研究所）、吳照華、吳毓林、周維善（中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所）。 劉靜明當(dāng)時(shí)是北京中醫(yī)研究院中藥研究所所長(zhǎng)，倪慕云和樊菊芬都是該所五二三組成員，屠呦呦任組長(zhǎng)。該文由這4位科研人員署名在先，說(shuō)明他們是該研究的主要貢獻(xiàn)者。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的3名科研人員則因主導(dǎo)青蒿素分子結(jié)構(gòu)分析而署名在后。 由前面的10篇集體論文可知，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所的“青蒿素的晶體結(jié)構(gòu)及其絕對(duì)構(gòu)型”幾乎與“青蒿素（Arteannuin）的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)”同時(shí)發(fā)表，莫非青蒿素結(jié)構(gòu)解析工作由他們各自獨(dú)立完成？如果是這樣，那么誰(shuí)先誰(shuí)后發(fā)表？ 實(shí)際上，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所做的是X-射線分析，而中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所做的是質(zhì)譜、紅外光譜、核磁共振譜分析。不過(guò)，前者發(fā)表論文的時(shí)間略晚于后者，因?yàn)樵诤笳甙l(fā)表的論文參考文獻(xiàn)中明確引用了前者未發(fā)表的研究：[12]中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所，待發(fā)表。 二、關(guān)于發(fā)明證書 1978年11月23-29日，全國(guó)523領(lǐng)導(dǎo)小組在江蘇省揚(yáng)州市（高郵縣所在地區(qū)行署所在地）主持召開(kāi)了青蒿素（黃蒿素）治療瘧疾科研成果鑒定會(huì)。會(huì)上，共有14名代表分別做了專題報(bào)告，并就成果排名達(dá)成一致，它們是以下6個(gè)單位：衛(wèi)生部中醫(yī)研究院、山東省中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所、廣州中醫(yī)學(xué)院（以上為青蒿素研究單位）、四川省中藥研究所、江蘇省高郵縣衛(wèi)生局（以上為青蒿簡(jiǎn)易制劑研究單位）。另外，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所等39個(gè)單位被確定為主要協(xié)作單位。 最后通過(guò)的《青蒿素鑒定書》對(duì)于4個(gè)青蒿素研究單位的評(píng)語(yǔ)是：“1971年10月，中醫(yī)研究院中藥研究所從中藥青蒿（黃花蒿）中找到了抗瘧有效部分。1972年和1973年中醫(yī)研究院中藥研究所、山東省中醫(yī)藥研究所和云南省藥物研究所，先后分離出有效單體青蒿素（黃花蒿素、黃蒿素）。1974年廣州中醫(yī)學(xué)院和云南省藥物研究所在臨床上成功地運(yùn)用青蒿素救治了惡性瘧和腦型瘧。” 1978年12月28日國(guó)務(wù)院發(fā)布《發(fā)明獎(jiǎng)勵(lì)條例》后，上述6個(gè)青蒿素及青蒿制劑研究單位共同向國(guó)家科委申報(bào)了青蒿素發(fā)明獎(jiǎng)。評(píng)審委員會(huì)認(rèn)為，青蒿素作為新藥發(fā)明，結(jié)構(gòu)分析必不可少，提出將中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所列為主要研究單位。同時(shí)認(rèn)為，四川省中藥研究所和江蘇省高郵縣衛(wèi)生局的成果分別是青蒿生藥片和青蒿生藥簡(jiǎn)易制劑，應(yīng)列為主要協(xié)作單位。 因此，1979年9月由國(guó)家科委主任方毅頒發(fā)的“抗瘧新藥——青蒿素”（二等獎(jiǎng)）發(fā)明證書（A00011）中僅列出6個(gè)主要研究單位——衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所、山東省中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院生物物理所、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)所、廣州中醫(yī)學(xué)院，而2個(gè)主要協(xié)作單位——四川省中藥研究所和江蘇省高郵縣衛(wèi)生局則用“等”來(lái)代表（注：各單位所獲發(fā)明證書的編號(hào)不同）。 此后，青蒿素衍生物也相繼獲得發(fā)明證書。1989年12月，“抗瘧新藥——青蒿琥酯”獲得三等獎(jiǎng)（A03611），發(fā)明人包括8個(gè)單位（桂林制藥廠、廣西醫(yī)學(xué)院、廣西寄生蟲病研究所、廣州中醫(yī)學(xué)院、上海醫(yī)藥工業(yè)研究所、軍事醫(yī)科院五所、醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所、中醫(yī)研究院中藥所）和8個(gè)個(gè)人（劉旭、楊啟超、石維志、李國(guó)橋、王大林、滕翕和、宋振玉、李澤霖）。 1996年12月，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的“抗瘧新藥——蒿甲醚”發(fā)明獲得三等獎(jiǎng)（15-3-001-01）。蒿甲醚與青蒿琥酯幾乎同時(shí)（1978）研制成功，但前者獲獎(jiǎng)時(shí)間比后者足足晚了7年。 三、關(guān)于新藥證書 1985年衛(wèi)生部頒發(fā)“新藥審評(píng)辦法”，青蒿素的第一個(gè)新藥證書于1986年由衛(wèi)生部頒發(fā)給中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所，編號(hào)為（86）衛(wèi)藥證字X-01號(hào)。同年，青蒿素栓也獲得新藥證書，編號(hào)為（86）衛(wèi)藥證字X-04號(hào)。 1987年，由桂林制藥廠、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所、中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、廣西醫(yī)學(xué)院、廣西中醫(yī)學(xué)院研制的青蒿琥酯獲得新藥證書，編號(hào)為（87）衛(wèi)藥證字X-01號(hào)。由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、桂林第二制藥廠、廣州中醫(yī)學(xué)院等合作研制的青蒿琥酯注射液也同時(shí)獲得新藥證書，編號(hào)為（87）衛(wèi)藥證字X-02號(hào)。2002年，青蒿琥酯片劑被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入第12版“基本藥物目錄”。 1987年，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和昆明制藥廠研制的蒿甲醚及其注射液獲得新藥證書，編號(hào)分別為（87）衛(wèi)藥證字X-13和（87）衛(wèi)藥證字X-14號(hào)。1997年，蒿甲醚油針劑被WHO列入第9版“基本藥物目錄”。 1992年中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所研制的雙氫青蒿素原料及其片劑均獲新藥證書，編號(hào)分別是（92）衛(wèi)藥證字X-66號(hào)和（92）衛(wèi)藥證字X-67號(hào)。青蒿素片和雙氫青蒿栓也于2003年獲得新藥證書，編號(hào)分別是國(guó)藥證字H20030144和國(guó)藥證字H20030341。 （插曲一：雙氫青蒿素作為新抗瘧藥的開(kāi)發(fā)是在523辦公室和青蒿素指導(dǎo)委員會(huì)撤銷以后，由中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所研發(fā)的。插曲二：1978年上海藥物所在青蒿素衍生物研究中，發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素的抗瘧效果比青蒿素更好，但由于化學(xué)穩(wěn)定性較差、溶解度低，當(dāng)時(shí)未被列為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的對(duì)象） 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院以本芴醇與蒿甲醚研制的復(fù)方蒿甲醚于1992年獲得新藥證書，編號(hào)是（92）衛(wèi)藥證字X-23號(hào)。復(fù)方蒿甲醚于2002年被WHO列入第12版“基本藥物目錄”。 1998-2004年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局又先后批準(zhǔn)頒發(fā)了青蒿素-萘酚喹復(fù)方、雙氫青蒿素-哌喹系列復(fù)方等多個(gè)新藥證書。從1985年我國(guó)開(kāi)始實(shí)行新藥評(píng)審規(guī)定到1995年，全國(guó)總共批準(zhǔn)一類新藥14個(gè)，其中青蒿素類抗瘧新藥就占了7個(gè)！ 綜上所述，1979年由國(guó)家科委頒發(fā)的青蒿素發(fā)明證書客觀地評(píng)價(jià)了各單位在青蒿素發(fā)明中的貢獻(xiàn)。衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所、山東省中醫(yī)藥研究所和云南省藥物研究所在青蒿素的分離提取中貢獻(xiàn)最大；中國(guó)科學(xué)院生物物理所和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)所在青蒿素的結(jié)構(gòu)鑒定中貢獻(xiàn)最大；廣州中醫(yī)學(xué)院在青蒿素的臨床評(píng)價(jià)中貢獻(xiàn)最大。 在青蒿素衍生物方面，可以說(shuō)是“八仙過(guò)海，各顯神通”，蒿甲醚屬中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所等首創(chuàng)；青蒿琥酯屬桂林制藥廠等首創(chuàng)；雙氫青蒿素由中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所首創(chuàng)；蒿甲醚-本芴醇復(fù)方由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院首創(chuàng)。 附：兩則有關(guān)青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定的背景故事 關(guān)于青蒿素的結(jié)構(gòu)測(cè)定，周維善院士曾接受媒體（《科學(xué)時(shí)報(bào)》王丹紅）采訪，詳細(xì)介紹了這一具有重要?dú)v史價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義的工作： 1973年初，北京中藥研究所拿到青蒿素的結(jié)晶，尋找能夠解開(kāi)其結(jié)構(gòu)的有機(jī)化學(xué)家，但最初找到的人并不是周維善。周維善回憶說(shuō)，他們剛開(kāi)始找到的是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的梁曉天研究員。“但當(dāng)測(cè)定青蒿素結(jié)構(gòu)的任務(wù)找到梁先生時(shí)，他因手上有工作，抽不出時(shí)間�！敝芫S善說(shuō)，“后又找到我們有機(jī)所的劉鑄晉教授，他也安排不出時(shí)間。由于該單位有人知道我在捷克科學(xué)院有機(jī)和生化研究所做訪問(wèn)學(xué)者時(shí)曾從事過(guò)結(jié)構(gòu)測(cè)定，故而就找到了我�！� 大約在1973年3月，當(dāng)中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所的同志找到周維善時(shí)，他剛從“五七”干校回來(lái)，正在做軍工研究。對(duì)是否接手青蒿素的工作，很猶豫�！耙皇且�?yàn)楫?dāng)時(shí)‘文革’還在進(jìn)行，做基礎(chǔ)研究要受到批判；二是這個(gè)結(jié)構(gòu)不容易做，怕做不出來(lái)。但他們說(shuō)，這是抗美援越的工作，很重要。再加之我對(duì)結(jié)構(gòu)研究甚感興趣，所以就答應(yīng)下來(lái)了。” 做這項(xiàng)工作一個(gè)人不夠，他找當(dāng)時(shí)在甾體組工作的吳照華參加。吳照華曾是黃鳴龍實(shí)驗(yàn)室的助理研究員，跟隨他從軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院來(lái)到有機(jī)所。兩個(gè)人組成了青蒿素組，周維善任組長(zhǎng)。盡管承擔(dān)的是軍工任務(wù)，周維善仍然承受了相當(dāng)大的壓力。他說(shuō)：“當(dāng)時(shí)工宣隊(duì)還在有機(jī)所，我受到他們不止一次的訓(xùn)斥，說(shuō)修正主義科研路線在我身上回潮了。有一天，在我們過(guò)去的老飯廳里突然貼滿了批判我做青蒿素結(jié)構(gòu)是‘修正主義科研路線回潮’的大字報(bào)，我內(nèi)心非�？鄲�，想放棄不做，但又不甘心。這時(shí)，我在有機(jī)所路邊遇到前副所長(zhǎng)邊伯明，他輕聲對(duì)我說(shuō)，‘老周，你不要怕，做下去。’現(xiàn)在回想起來(lái)，我頂著壓力，和同志們能完成結(jié)構(gòu)測(cè)定，與老邊的鼓勵(lì)分不開(kāi)�！� 要了解化合物的結(jié)構(gòu)，首先要測(cè)它的分子式和分子量，確定其類型�！按_定分子量需要高分辨率質(zhì)譜儀，但我們沒(méi)有，當(dāng)時(shí)只有一個(gè)60兆的核磁共振儀和紅外光譜。于是，就不得不用測(cè)定分子量的最古老方法，即樟腦冰點(diǎn)降低法，但重復(fù)性不好�！敝芫S善說(shuō)，“后來(lái)打聽(tīng)到北京某部有高分辨質(zhì)譜儀，請(qǐng)?jiān)搯挝蛔龀鲑|(zhì)譜后，才把分子量定了下來(lái)，再結(jié)合碳?xì)浞治鰯?shù)據(jù)把分子式確定下來(lái)，這是一個(gè)有15個(gè)碳原子、22個(gè)氫原子和5個(gè)氧原子組成的化合物，我們也證明它是一個(gè)倍半萜類化合物�！� 下一步就是通過(guò)對(duì)各種光譜數(shù)據(jù)的解讀，將各個(gè)結(jié)構(gòu)單元拼湊起來(lái)，也就是說(shuō)，要憑借大腦將42個(gè)原子的結(jié)構(gòu)想象出來(lái)。問(wèn)題是，42個(gè)原子有相當(dāng)多種可能的結(jié)構(gòu)，究竟哪一種是正確的結(jié)構(gòu)呢？這需要靠化學(xué)家的嘗試、直覺(jué)和想象。在質(zhì)譜的分析中，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)特殊的碎片峰M+32，這明顯說(shuō)明分子中存在兩個(gè)氧原子連在一起的情況，但它們是怎么連在一起的呢？“為了分析這個(gè)M+32峰，我們費(fèi)了多少腦筋��！查資料、與同事討論、與學(xué)生討論。走在路上想，晚上睡覺(jué)也在想，有時(shí)半夜睡不著，就起來(lái)翻書，一直想啊、想啊，頭發(fā)都想白了。” 這時(shí)，有機(jī)所甾體組的吳毓林也對(duì)青蒿素產(chǎn)生了興趣�！八５礁舯谖覀兊膶�(shí)驗(yàn)室來(lái)看看，也提出意見(jiàn)。”吳毓林的妻子李英在中科院上海藥物研究所工作，她也參與了“五二三項(xiàng)目”。1975年4月，李英到成都參加全國(guó)“五二三項(xiàng)目”中醫(yī)中藥座談會(huì)。在這個(gè)會(huì)上，梁曉天報(bào)告了另一種抗瘧藥鷹爪素的結(jié)構(gòu)中也有一個(gè)M+32峰值，首次宣布這個(gè)峰值是一個(gè)過(guò)氧基團(tuán)。李英將這個(gè)消息告訴了吳毓林，吳毓林又將它告訴周維善�！斑@時(shí)，我們就知道青蒿素中的這個(gè)峰也應(yīng)該是一個(gè)過(guò)氧基團(tuán)，并立即開(kāi)始做實(shí)驗(yàn)來(lái)證明�！敝芫S善說(shuō)。 周維善小組設(shè)計(jì)了一系列復(fù)雜的氧化和還原反應(yīng)，最終測(cè)定出青蒿素的結(jié)構(gòu)。這是一個(gè)罕見(jiàn)的含有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，而且，這個(gè)藥物的分子中不含氮，突破了60多年來(lái)西方學(xué)者對(duì)“抗瘧化學(xué)結(jié)構(gòu)不含氮(原子)就無(wú)效”的醫(yī)學(xué)觀念。青蒿素的結(jié)構(gòu)被寫進(jìn)有機(jī)化學(xué)合成的教科書中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎(chǔ)。 結(jié)構(gòu)測(cè)定的工作在1976年就基本結(jié)束了，因?yàn)樾l(wèi)生部保密的要求，3年后，論文《青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)》才發(fā)表在1979年5月出版的《化學(xué)學(xué)報(bào)》上，但沒(méi)有申請(qǐng)專利。 根據(jù)以上周維善院士的回憶，我們理解似乎從事青蒿素結(jié)構(gòu)研究的只有吳照華和他本人，“隔壁”的吳毓林只是出于個(gè)人興趣經(jīng)�！俺鳇c(diǎn)子”和“傳信息”，根本沒(méi)有參加具體研究。但是，《遲到的報(bào)告》中卻說(shuō)：研究工作由上海有機(jī)化學(xué)研究所周維善教授主持，吳照華和吳毓林具體負(fù)責(zé)。 據(jù)說(shuō)吳毓林曾針對(duì)周維善上述說(shuō)法中的不確之處發(fā)表過(guò)自己的看法（引自網(wǎng)絡(luò)資料，略有刪節(jié)，未經(jīng)核實(shí)，僅供參考）： 1974年北京中醫(yī)研究院中藥研究所的同志來(lái)上海有機(jī)所要求協(xié)作時(shí)，開(kāi)始找劉鑄晉先生，后轉(zhuǎn)至周維善先生，接受這一任務(wù)。由于周先生當(dāng)時(shí)正承擔(dān)另一軍工任務(wù)（抗放）方面的工作，他的小組102組在10號(hào)樓，所以具體的青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定則請(qǐng)避孕藥組（101組）的吳照華先生專職帶著北京中藥所的倪慕云和后來(lái)的劉靜明、樊菊芬在1號(hào)樓的227-229實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，日常的業(yè)務(wù)由避孕藥組組長(zhǎng)陶正娥管理，從組織關(guān)系上講青蒿素的任務(wù)也是她接的，根本不存在周維善院士介紹的獨(dú)立的青蒿素組，所以青蒿素工作中的問(wèn)題在避孕藥組內(nèi)一些人員也是參與討論的。 青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定中的一個(gè)主要困難是無(wú)法在15個(gè)碳骨架中安排5個(gè)氧原子，當(dāng)時(shí)參加的人員都曾經(jīng)考慮過(guò)這可能是一個(gè)過(guò)氧化合物，但是過(guò)氧化合物不穩(wěn)定的傳統(tǒng)概念又否定了這一想法。后來(lái)這一問(wèn)題的解決是：在1975年4月下旬523任務(wù)組的成都會(huì)議上，北京藥物所于德泉報(bào)告了鷹爪素是一個(gè)過(guò)氧化合物。參加這一會(huì)議的上海藥物所李英帶回這一消息，告訴了吳毓林。在此消息啟發(fā)下，吳毓林第二天一上班，就在吳照華的227實(shí)驗(yàn)室用青蒿素做了一個(gè)碘化鈉的定性試驗(yàn)，明確了過(guò)氧基團(tuán)的存在。在此基礎(chǔ)上，吳照華又用三苯膦的方法作了過(guò)氧基團(tuán)的定量分析，進(jìn)一步確證了青蒿素是一過(guò)氧化合物。 因此與周維善院士這次聲稱的經(jīng)過(guò)：“1975年4月，李英到成都參加全國(guó)“五二三項(xiàng)目”中醫(yī)中藥座談會(huì)。在這個(gè)會(huì)上，梁曉天報(bào)告了另一種抗瘧藥鷹爪素的結(jié)構(gòu)中也有一個(gè)M+32峰值，首次宣布這個(gè)峰值是一個(gè)過(guò)氧基團(tuán)。李英將這個(gè)消息告訴了吳毓林，吳毓林又將它告訴周維善�！斑@時(shí)，我們就知道青蒿素中的這個(gè)峰也應(yīng)該是一個(gè)過(guò)氧基團(tuán)，并立即開(kāi)始做實(shí)驗(yàn)來(lái)證明�！敝芫S善說(shuō)�！边@樣的敘述與實(shí)際情況是大相庭徑的：1,在會(huì)議上報(bào)告的是于德泉，不是梁曉天；2,李英帶回來(lái)鷹爪素是一個(gè)過(guò)氧化合物的信息，沒(méi)有帶回來(lái)有一個(gè)‘M+32’或‘M-32’峰值的信息。奇怪的是周維善院士在文中卻三次強(qiáng)調(diào)實(shí)際上不存在的‘M+32’（質(zhì)譜中只有‘M-32’）峰,希望這是周維善院士的口誤；3,事實(shí)是定性、定量試驗(yàn)確定青蒿素是過(guò)氧化合物后才告訴周維善的。其后才判斷‘M-32’的質(zhì)譜峰是青蒿素脫去一氧分子的碎片，而不是曾認(rèn)為是脫去一甲醇分子的碎片。由此說(shuō)明文中一段“為了分析這個(gè)M+32峰，我們費(fèi)了多少腦筋��！查資料、與同事討論、與學(xué)生討論。走在路上想，晚上睡覺(jué)也在想，有時(shí)半夜睡不著，就起來(lái)翻書，一直想啊、想啊，頭發(fā)都想白了�！币捕嗌僦皇怯浾叩奈膶W(xué)夸張而已。 而文中下面這一段最關(guān)鍵的一句話：“周維善小組設(shè)計(jì)了一系列復(fù)雜的氧化和還原反應(yīng)，最終測(cè)定出青蒿素的結(jié)構(gòu)�！眲t問(wèn)題更是嚴(yán)重。首先，當(dāng)時(shí)沒(méi)有做過(guò)氧化反應(yīng)，青蒿素分子是一個(gè)高度氧化的分子，通常也不能再氧化，這只是一個(gè)小問(wèn)題。主要是這句話所表達(dá)的中心思想：‘周維善設(shè)計(jì)了一系列反應(yīng)，也許再加上對(duì)‘M+32’的朝思暮想，從而周維善就測(cè)定出了青蒿素的結(jié)構(gòu)！’，這是一個(gè)絕對(duì)錯(cuò)誤的結(jié)論。實(shí)際上周維善并沒(méi)有最終測(cè)定出青蒿素的結(jié)構(gòu)，有機(jī)所對(duì)青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定的貢獻(xiàn)是：1,參考鷹爪素的結(jié)構(gòu)，用化學(xué)方法明確了青蒿素是過(guò)氧化物；2,根據(jù)青蒿素的波譜數(shù)據(jù)得出了青蒿素的片段結(jié)構(gòu)，如內(nèi)酯、3個(gè)甲基、4個(gè)次甲基等；3,根據(jù)南斯拉夫Stefanovic從同一植物中分得的青蒿素B（arteannuin B）的結(jié)構(gòu)，提出其與青蒿素結(jié)構(gòu)可能有相似性；4,為當(dāng)時(shí)已收集了青蒿素單晶X－衍射的數(shù)據(jù)，正要進(jìn)行計(jì)算的中科院生物物理所，提出了一個(gè)青蒿素初步結(jié)構(gòu)作為他們計(jì)算時(shí)參考。最終1975年的12月生物物理所由單晶X－衍射得到了青蒿素的相對(duì)構(gòu)型，根據(jù)青蒿素B的結(jié)構(gòu)則可推測(cè)得絕對(duì)構(gòu)型；1979年還是由生物物理所通過(guò)反常的X－衍射分析最終肯定了青蒿素的絕對(duì)構(gòu)型。 令人驚訝的是在這一長(zhǎng)篇的周維善院士的科學(xué)檔案中竟只字不提生物物理所的貢獻(xiàn)，檔案如為了突出周維善院士的成就，可以有意不提有機(jī)所其他人的工作，但是，故意忽略或甚至抹殺生物物理所的貢獻(xiàn)則是學(xué)術(shù)上的不道德行為，將為學(xué)術(shù)界所不齒。希望這不是周維善院士的本意！ 有機(jī)所和北京中藥所的具體工作人員這期間做了大量反應(yīng)，在學(xué)術(shù)和應(yīng)用二方面都是極有意義的，如青蒿素的氫化反應(yīng)證明了過(guò)氧的存在，也證明了過(guò)氧是青蒿素抗瘧的活性基團(tuán)；青蒿素的鈉硼氫還原反應(yīng)給青蒿素的衍生物的合成提供了可能；青蒿素的堿處理反應(yīng)為后來(lái)青蒿素的定量分析提出了方法。而這一些貢獻(xiàn)在這份檔案中都不提起，這樣的處理也是極不應(yīng)該的。 [ Last edited by heta101 on 2013-3-12 at 10:28 ] |
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