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so0325

木蟲 (小有名氣)
★ ★
小木蟲: 金幣+0.5, 給個紅包，謝謝回帖
PSA: 金幣+1, 有見解 2013-02-20 17:22:46
引用回帖:
5樓: Originally posted by PSA at 2013-02-18 12:44:34
有什么更多的建議呢，關(guān)于青蒿素的在開發(fā)。
事實上，現(xiàn)在還有很多課題組在做這方面的研究...

開發(fā)新的適應(yīng)癥，尋找新的作用靶點(diǎn)，經(jīng)典的藥物很難超越，另辟蹊徑。
11樓2013-02-20 11:51:44
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xb1205

至尊木蟲 (著名寫手)
★ ★
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中藥2000: 金幣+1, 謝謝提醒。 2013-02-21 08:25:19
我想說的是樓主你想引起討論是好事，但是你轉(zhuǎn)載別人科學(xué)網(wǎng)的博文好歹也注明一下！原文作者已經(jīng)預(yù)告了下篇文章是“青蒿素背后的故事（2）——合作之痛”，如果你還是轉(zhuǎn)載請說明
12樓2013-02-20 20:27:38
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littlefishzb

銀蟲 (正式寫手)
★ ★
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中藥2000: 金幣+1, 謝謝 2013-02-21 08:25:25
怪只怪當(dāng)時對專利的保護(hù)不重視，吃一塹長一智
加油，相信自己
13樓2013-02-20 22:21:56
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tq5005

銀蟲 (小有名氣)
原來如此

[ 發(fā)自手機(jī)版 http://www.gaoyang168.com/3g ]
14樓2013-02-20 23:47:45
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wyh909706424

銅蟲 (小有名氣)
傷不起呀…

[ 發(fā)自手機(jī)版 http://www.gaoyang168.com/3g ]
15樓2013-02-22 22:35:41
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sougardenist

金蟲 (小有名氣)
★ ★
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xiaoxiao270: 金幣+1 2013-02-23 21:49:10
我的院長說屠呦呦是獲不了諾貝爾，因為諾貝爾的自然科學(xué)獎是授予給在全世界有廣泛影響的成果，青蒿素只在非洲有影響。
sougardenist
16樓2013-02-22 23:42:47
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heta101

鐵桿木蟲 (著名寫手)
引用回帖:
16樓: Originally posted by sougardenist at 2013-02-22 23:42:47
我的院長說屠呦呦是獲不了諾貝爾，因為諾貝爾的自然科學(xué)獎是授予給在全世界有廣泛影響的成果，青蒿素只在非洲有影響。

17樓2013-02-23 00:34:45
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fendou1314

新蟲 (初入文壇)
★
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向祖國科學(xué)家致敬
18樓2013-02-28 17:05:57
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heta101

鐵桿木蟲 (著名寫手)
青蒿素背后的故事（5）——青蒿素發(fā)現(xiàn)的十大真相 精選
已有 528 次閱讀 2013-3-12 08:53 |個人分類:科普集萃|系統(tǒng)分類:科普集錦|關(guān)鍵詞:背后的故事 青蒿素 出版社 style 開發(fā)


為了撰寫一部《青蒿素的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)史》（Artemisinin: History of Discovery & Development）英文專著，我對青蒿素的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的歷史進(jìn)行了一些審視和初步研究。但是，由于我不是“523”項目的親歷者，對于那個時期的人和事并非耳熟能詳，因而不可能寫出膾炙人口的歷史故事。不過，對于他人用文字記載下來的歷史事實，我可以做到盡可能客觀地比較、分析和評價，并且必要時查找更多的相關(guān)資料加以佐證，以還青蒿素研究歷史的本來面目。
關(guān)于青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷史，我手頭有兩本書，一本是2006年由羊城晚報出版社出版、張劍方主編的《遲到的報告》（以下簡稱【張文】），另一本是2009年由化學(xué)工業(yè)出版社出版、屠呦呦編著的《青蒿及青蒿素類藥物》（以下簡稱【屠文】），前者代表了“523”集體的說法，我認(rèn)為基本客觀；后者只代表屠呦呦個人的觀點(diǎn)，我認(rèn)為比較主觀。
以下就以對比的手法，根據(jù)雙方的交集點(diǎn)，對一些具體的歷史事實予以澄清。對那些雙方無交集的內(nèi)容，將引用“第三方”觀點(diǎn)進(jìn)行佐證。盡管如此，錯誤和疏漏仍在所難免，本人一如既往地期待并懇請“知情者”不吝斧正，讓真實得以浮現(xiàn)，讓真相能夠長存。

一、屠呦呦在“523”任務(wù)中是什么身份？她有哪些共同工作者？
【張文】
第15頁：1969年，國家衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所（簡稱北京中藥所）參加了北京地區(qū)中草藥專業(yè)協(xié)作組。
第16頁：1970年，北京地區(qū)523領(lǐng)導(dǎo)小組討論決定，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和北京中藥所合作，派研究人員顧國明和該所的余亞綱、屠呦呦等人一起，大量查閱和收集了古今醫(yī)藥書刊資料，從中挑選了出現(xiàn)頻率較高的抗瘧中草藥或方劑。
第16頁：1971年以后，顧國明因其他任務(wù)回原單位，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所派研究人員寧殿璽到北京中藥所幫助建立了鼠瘧動物實驗?zāi)Ｐ汀?br /> 第34頁：北京中藥所派兩位青年科技人員譚洪根、崔淑蓮到四川省中藥所。
第36頁：北京中藥所先后派劉靜明、樊菊芬和倪慕云到上海，在有機(jī)化學(xué)所參與研究工作。
【屠文】
序言（一）：中國中醫(yī)研究院中藥研究所屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)的科研組——吳階平。
序言（二）：以屠呦呦為首的課題組——張瑞祥。
前言：1969年1月21日“523”辦正、副主任來中醫(yī)研究院做動員工作后，中國中醫(yī)研究院中藥研究所應(yīng)邀接受任務(wù)，命屠呦呦為課題組長負(fù)責(zé)全面工作。
青蒿素的發(fā)現(xiàn)：1969年1月21日全國523辦公室白冰秋、張劍方二位正、副主任及辦公室田辛同志來到衛(wèi)生部中醫(yī)研究院。當(dāng)時中醫(yī)研究院高合年副院長及中醫(yī)研究院中藥研究所章國鎮(zhèn)副所長負(fù)責(zé)接待工作。。。。中國中醫(yī)研究院接受任務(wù)后，即組建科研組，命屠呦呦同志任組長，負(fù)責(zé)全面工作。
青蒿素的發(fā)現(xiàn)：2月份中藥所即派倪慕云同志（后又去過二位同志輪流工作）攜多量青蒿素、雙氫青蒿素及有關(guān)圖譜資料前往與該所一室共同協(xié)作。
第33頁：參考文獻(xiàn)中1981-1983年間發(fā)表論文的署名作者中有屠呦呦、倪慕云、鐘裕蓉、崔淑蓮等。
第34頁：當(dāng)時藥理方面配合篩選的鼠瘧、猴瘧由郎林福同志負(fù)責(zé)，開始小組僅有4人。
第144頁：參考文獻(xiàn)中一篇《化學(xué)學(xué)報》論文署名作者中有劉靜明、倪慕云、屠呦呦（實際上漏列樊菊芬），書后所附作者補(bǔ)充說明中添上了樊菊芬的名字。
【解讀】
“青蒿素的發(fā)現(xiàn)”是以北京中藥所的名義寫的，再結(jié)合屠呦呦本人的陳述可知，她是以北京中藥所“523”課題組長的身份參加青蒿素研究的，這個頭銜得到了吳階平和張瑞祥（原中國中醫(yī)研究院副院長）的旁證。盡管【張文】未提及屠呦呦的課題組長身份，但仍認(rèn)可屠呦呦很早就和顧國明、余亞綱共同開展抗瘧藥篩選工作。
先后在屠呦呦課題組工作過的成員至少有：顧國明（客座）、寧殿璽（客座）、余亞綱、倪慕云、樊菊芬、鐘裕蓉、崔淑蓮、郎福林等。
劉靜明當(dāng)時是中藥研究所所長，不可能以普通組員身份參加具體工作。他在《化學(xué)學(xué)報》的那篇文章上署名第一作者，一是可能因為他是單位領(lǐng)導(dǎo)，可以掛名，二是他曾去過上海，親自協(xié)調(diào)或參與過青蒿素的結(jié)構(gòu)鑒定工作。

二、屠呦呦課題組在早期做了哪些工作？
【張文】
第16頁：當(dāng)年他們先制備的是胡椒提取物（胡椒酮），由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)助進(jìn)行藥理實驗后，由523辦公室聯(lián)系，并派人請北京海淀青龍橋中藥廠協(xié)助加工劑型，到海南島進(jìn)行臨床試驗，后因效果不理想而中止。
【屠文】
青蒿素的發(fā)現(xiàn)：她積極工作，從系統(tǒng)收集整理歷代醫(yī)籍、本草入手，又翻遍了建院以來的人民來信，。。。用整三個月時間，在匯集了內(nèi)服、外用，包括植物、動物、礦物等2000余方藥基礎(chǔ)上，整理出以640余個方藥為主的《抗瘧方藥集》，油印成冊，于1969年4月送全國523辦公室，請轉(zhuǎn)給承擔(dān)任務(wù)的七大省、市共同發(fā)掘。同時開展了以鼠瘧動物模型對中藥進(jìn)行篩選的實驗研究工作，雖發(fā)現(xiàn)胡椒提取物對瘧原蟲抑制率高達(dá)84%，但對瘧原蟲的抑殺作用不理想。經(jīng)過100多個樣品篩選的實驗研究工作，不得不再考慮選擇新的藥物，同時又復(fù)篩以前顯示較高藥效的中藥。
【解讀】
盡管屠呦呦在書中未提到其他組員的名字（這是一個很不好的習(xí)慣），但研究不可能是由她一人完成的�？梢钥隙ǖ氖牵肋线险n題組早期曾做過胡椒提取物抗瘧的動物實驗及人體試驗，其中動物實驗效果不錯，但人體試驗效果不理想。

三、青蒿提取物抗鼠瘧實驗是誰做的？效果如何？
【張文】
第16頁：1970年。。。顧國明和余亞綱、屠呦呦等人經(jīng)實驗室水煎、醇提，送軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院鼠瘧篩選了近百個藥（方），其中青蒿提取物有一定的抗瘧作用，曾出現(xiàn)過對鼠瘧原蟲有60%-80%的抑制率，但不穩(wěn)定。1971年以后，顧國明因其他任務(wù)回原單位。。。此后，青蒿的研究由北京中藥所繼續(xù)進(jìn)行。
【屠文】
青蒿素的發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過100多個樣品篩選的實驗研究工作，不得不在考慮選擇新的藥物，同時又復(fù)篩以前顯示較高藥效的中藥。因為中藥青蒿曾出現(xiàn)過68%抑制瘧原蟲的結(jié)果，所以對其進(jìn)行了復(fù)篩，但結(jié)果仍不好，只有40%甚至12%的抑制率，于是又放棄了青蒿。
【解讀】
由此可見，屠呦呦課題組做過不止一次青蒿提取物抗鼠瘧實驗，【張文】也認(rèn)可屠呦呦與顧國明、余亞綱共同開展了青蒿素提取物制備實驗，而且肯定采用的是醇提法。從【屠文】的上下文看，屠呦呦自始至終參與了青蒿提取物制備及其抗鼠瘧研究，但后來的重復(fù)實驗以失敗告終。
可以這樣理解，顧國明、余亞綱和屠呦呦都參與了青蒿提取物的初次制備工作，并取得較好的鼠瘧抑制效果。對此，【張文】說是60%-80%抑殺率，而【屠文】說是68%抑殺率。令人不解的是，為何初次實驗效果不錯，而重復(fù)實驗效果很差？我的理解是，由于采用高溫醇提法，溫度未能嚴(yán)格控制，時高時低，導(dǎo)致青蒿提取物抗鼠瘧效率不穩(wěn)定。
據(jù)說屠呦呦在1970年曾被調(diào)去搞人事專案調(diào)查，但現(xiàn)在無法證實，也得不到【張文】的佐證。即使以后有證據(jù)支持這種說法，也只能說她沒有參加高溫醇提法制備青蒿素提取物的失敗實驗。

四、對鼠瘧100%抑制率的結(jié)果來自誰的創(chuàng)意？
【張文】
第16頁：1971年下半年，北京中藥所研究人員從東晉葛洪《肘后備急方之治寒熱諸瘧方》中“青蒿一握，以水二升?n，絞取汁，盡服之”的記載中受到了啟發(fā)，認(rèn)為溫度高有可能對青蒿有效成分造成破壞而影響療效，便由用乙醇提取改為用沸點(diǎn)比乙醇低的乙醚提取。其結(jié)果，乙醚提取物可使鼠瘧原蟲近期的抑制率明顯提高，達(dá)到近100%。1972年3月，全國523辦公室在南京召開化學(xué)合成藥和中草藥兩個專業(yè)組會議。在中草藥專業(yè)組會議上，北京中藥所的代表屠呦呦，報告了青蒿對鼠瘧原蟲近期抑制率可達(dá)100%的實驗結(jié)果。
【屠文】
第34頁：通過對200多種中藥380多種提取樣品的藥效篩選，最后集重點(diǎn)于青蒿上東晉《肘后備急方之卷三治寒熱諸瘧方第十六》載：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”。結(jié)合資源品種、藥用部分、采取季節(jié)及提取方法等綜合研究，終于在1971年10月4日取得青蒿中性提取物對鼠瘧、猴瘧100%瘧原蟲抑制率的突破。用北京青蒿秋季采的成株葉制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，揮發(fā)油對鼠瘧均無效。乙醇冷浸，濃縮時溫度控制在60度所得提取物，鼠瘧效價提高，溫度過高則仍無效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠瘧效價顯著增高穩(wěn)定。
【解讀】
青蒿提取物抗鼠瘧效果明顯提高的關(guān)鍵顯然是把高沸點(diǎn)乙醇（78.4度）改為低沸點(diǎn)乙醚（34.8度），并將溫度控制在60度以下。這個結(jié)論是【張文】和【屠文】共同做出的，可信度較高。聯(lián)系到后來采用沸點(diǎn)更低（30-205度）的汽油提取法成功提取高質(zhì)量青蒿素，印證了青蒿提取物的抗瘧效果與溫度有著非常重要的關(guān)系。
【張文】中只說“北京中藥所研究人員”，未提屠呦呦的名字。準(zhǔn)確的說法應(yīng)該是：屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)的科研小組（包括鐘裕蓉、郎林福等）�？梢钥隙�，顧國明和余亞綱未參加這次工作，因為【張文】明確指出：顧國明因其他任務(wù)回原單位。至于余亞綱，【張文】未提及，網(wǎng)傳他也被調(diào)離北京接受新任務(wù)。
因此，沒有爭議的是，屠呦呦小組首先采用低溫乙醚提取法獲得高效價抗鼠瘧青蒿提取物，同時也破解了高溫乙醇提取法效價不穩(wěn)定的原因——溫度控制不當(dāng)。屠呦呦作為課題組長，首先提出用低沸點(diǎn)溶劑提取青蒿素的創(chuàng)意，也是可以理解的，因而是可信的。

五、青蒿素乙醚提取物對瘧疾患者的療效如何？
【張文】
第17頁：在523辦公室的支持和協(xié)調(diào)下，北京中藥所經(jīng)進(jìn)一步實驗，將青蒿的乙醚提取的中性部位，編為91號。在經(jīng)過動物毒性試驗和少數(shù)健康志愿者試服，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用后，于1972年8～10月到海南島昌江地區(qū)進(jìn)行臨床試驗。同時經(jīng)523辦公室協(xié)調(diào)安排，又與解放軍302醫(yī)院合作，在北京也進(jìn)行臨床療效觀察。經(jīng)過共30例臨床試用，取得了比較滿意的結(jié)果�，F(xiàn)將當(dāng)年臨床試用結(jié)果的資料節(jié)錄如下：“1972年8-10月采用乙醚提取中性部分在昌江地區(qū)（海南）對當(dāng)?shù)赝鈦砣丝陂g日瘧11例、惡性瘧9例、混合感染1例及北京302醫(yī)院驗證間日瘧9例，共30例進(jìn)行了臨床觀察。三種劑量均有效，其中大劑量組（每日4次，每次3克，共36克）療效更明顯。對間日瘧平均退熱時間19小時6分，對外來人口惡性瘧平均退熱時間35小時59分，但短期內(nèi)有原蟲復(fù)現(xiàn)。由于藥物體積較大，無法再加大劑量進(jìn)行觀察，但發(fā)現(xiàn)大劑量組原蟲復(fù)現(xiàn)較小劑量組有所減少。臨床觀察藥物對胃腸道、肝、腎功能等未見明顯副作用，個別病人出現(xiàn)嘔吐、腹瀉現(xiàn)象，302醫(yī)院2例轉(zhuǎn)氨酶偏高病人服藥后轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)增高，但1-2周左右恢復(fù)正常�！�1971-1972年，北京中藥所的青蒿研究工作的進(jìn)展，對以后青蒿的深入研究和青蒿素發(fā)明有著重要的意義。北京中藥所1971年下半年的青蒿乙醚提取物對鼠瘧原蟲近期抑制率達(dá)100%的結(jié)果和1972年用青蒿乙醚提取物中性部分臨床試用的良好結(jié)果，在實驗室和臨床上進(jìn)一步肯定了中藥青蒿的抗瘧效果，使青蒿研究邁出了重要的一步，對以后的青蒿素研究有重要啟示。
【屠文】
第38頁：用中性部分膠囊于1972年8-10月在海南島昌江地區(qū)對當(dāng)?shù)丶巴鈦砣丝陂g日瘧11例，惡性瘧9例，混合感染1例，并氯喹對照4例進(jìn)行臨床觀察。又在北京302醫(yī)院驗證間日瘧9例，總計30例。3種劑量方案均有效，其中大劑量組療效更明顯。對間日瘧平均退熱時間為19.06h，對外來人口惡性瘧平均退熱時間為35.09h，瘧原蟲均轉(zhuǎn)陰，但有短期內(nèi)原蟲復(fù)現(xiàn)的。
【解讀】
屠呦呦小組繼青蒿乙醚提取物在動物實驗中取得成功后，又在人體試驗中獲得滿意療效。這個結(jié)果證明，屠呦呦小組首先用青蒿乙醚提取物驗證了青蒿提取物的抗瘧功效。據(jù)說倪慕云參加屠呦呦科研組后，設(shè)計了色譜柱分離的前處理，將青蒿乙醚提取物中性部分和聚酰胺混勻后，用47％乙醇滲濾，滲濾液濃縮后用乙醚提取，濃縮后乙醚提取物的抗瘧作用大幅度提高。

六、屠呦呦小組何時制備出青蒿素結(jié)晶？其抗瘧效果如何？
【張文】
第18頁：1972年，在粗提物臨床觀察的同時，根據(jù)523辦公室要求，北京中藥所開展了青蒿素抗瘧有效單體的分離研究。據(jù)稱，當(dāng)年年底，他們就分離提取出了多個單體成分，其中1個有抗瘧效果的提取物定名為“青蒿素II”。
北京中藥所按照全國523辦公室指定的1973年研究計劃的要求，為了將分離的到的“青蒿素II”，盡快拿到現(xiàn)場進(jìn)行臨床試用觀察，開展了臨床前動物毒性試驗，發(fā)現(xiàn)“青蒿素II”對實驗動物的心臟有明顯的毒性。因此，圍繞著“青蒿素Ⅱ”能否進(jìn)行臨床試用產(chǎn)生了分歧。藥理室景厚德教授等認(rèn)為，“青蒿素Ⅱ”出現(xiàn)了心臟毒性，不應(yīng)馬上上臨床。另外有人認(rèn)為，可先由科研人員試服，若無明顯毒性，即可上臨床進(jìn)行試用觀察。為此，北京中藥所領(lǐng)導(dǎo)和專家多次研究，全國523辦公室的領(lǐng)導(dǎo)聽取了該所的匯報后，希望他們認(rèn)真對待。后經(jīng)該所的3名科技人員試服，未發(fā)現(xiàn)明顯問題后，北京中藥所領(lǐng)導(dǎo)同意“青蒿素Ⅱ”進(jìn)行臨床試驗。
1973年9-10月，由中醫(yī)研究院針灸研究所李傳杰大夫為組長的臨床試驗組，再次到海南島昌江地區(qū)進(jìn)行臨床試驗。全國523辦公室工作人員施凜榮和上海523辦公室王連柱副主任到海南了解現(xiàn)場工作，也到昌江石碌了解“青蒿素Ⅱ”的試用情況。
據(jù)事后了解，該組在海南島昌江縣收治外來人口間日瘧和惡性瘧病人8例，由于效果不好，又出現(xiàn)了較明顯的心臟毒副作用，帶去可治療14個病例的“青蒿素II”只試用了8例，便終止了臨床觀察。此次臨床試驗結(jié)果已編入北京中藥所編印的資料中，全文轉(zhuǎn)錄如下：
“1973年9-10月在海南島昌江地區(qū)對外來人口間日瘧及惡性瘧共8例，用青蒿素（編者注：即青蒿素Ⅱ）進(jìn)行了臨床觀察，其中外來人口間日瘧3例。膠囊總劑量3-3.5克，平均退熱時間30小時，復(fù)查3周，2例治愈，1例有效（13天原蟲再現(xiàn)）。外來人口惡性瘧5例，1例有效（原蟲7萬以上/mm3，片劑用藥量4.5克，37小時退熱，65小時原蟲轉(zhuǎn)陰，第6天后原蟲再現(xiàn)），2例因心臟出現(xiàn)期前收縮而停藥（其中1例首次發(fā)病，原蟲3萬以上/mm3，服藥3克后32小時退熱，停藥1天后原蟲再現(xiàn)，體溫升高），2例無效”。
第53頁：北京中藥所于1973年9-10月在海南昌江地區(qū)對“青蒿素II”進(jìn)行了8例的臨床試驗，間日瘧3例有效，惡性瘧5例未顯示明顯療效，其中1例雖即時有效，但6天內(nèi)復(fù)發(fā)，2例無效，另2例因出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)而終止了臨床試驗。北京中藥所重新開展青蒿素的臨床研究，是在成都會議組織10省、市、區(qū)的單位大會戰(zhàn)以后，1975年6月，與湖北健民制藥廠合作，用四川酉陽黃花蒿、云南溶劑汽油法提取青蒿素（黃花蒿素），分別在海南或與湖北醫(yī)科院、武鋼和河南等單位合作進(jìn)行的。
【屠文】
第39頁：由于北京青蒿質(zhì)差青蒿素含量極低，因而其分離和提取的過程比較復(fù)雜，經(jīng)反復(fù)探索，終于在1972年11月8日分得三種結(jié)晶即青蒿甲素、青蒿素及青蒿乙素。經(jīng)找合適的顯色劑、板層層析條件，求得各自的Rf值——便于初步識別，又結(jié)合鼠瘧藥效實驗，發(fā)現(xiàn)僅青蒿素在劑量50-100mg/kg時能使鼠瘧原蟲全部轉(zhuǎn)陰，是為青蒿中抗瘧有效單體。
第41頁：將分離得到各成分進(jìn)行鼠瘧模型測試以確定其抗瘧療效。青蒿素以50-100mg/kg的劑量，原蟲全部轉(zhuǎn)陰，青蒿甲素、青蒿乙素、黃色油狀物無效（表略）。
。。。
2、對心臟的影響
（1）對小鼠心臟的影響  。。。結(jié)果表明，青蒿素對感染及不感染小鼠的影響，給藥后較給藥前為慢，隨著劑量增大，心率減慢的顯著性增加，感染鼠在劑量達(dá)到2g/kg時統(tǒng)計處理方有顯著差異。
（2）對貓心臟的影響  。。。結(jié)果表明，不論麻醉貓或不麻醉貓，任一劑量組，除隨著劑量增大，心率減慢逐漸明顯外，余無顯著影響。
。。。
（5）人體試服觀察毒副作用  。。。共3人試服青蒿素，每天口服1次，連服3天，3人的總劑量分別是3.5g、5g、5g。經(jīng)心電圖、腦電圖、肝功能、腎功能、胸透和血常規(guī)、尿常規(guī)檢查，均無明顯變化。其中1人出現(xiàn)四肢發(fā)麻感，12h后消失；1人心跳加速（112次/min），30min后恢復(fù)正常。

第43頁：1973年9-10月以李傳杰、劉菊福等組成的中醫(yī)研究院醫(yī)療隊再次赴海南昌江瘧區(qū)進(jìn)行臨床驗證，先用青蒿素片劑（當(dāng)時尚處文革時期，劑型室未恢復(fù)業(yè)務(wù)工作，由他們送外單位壓制）。初試5例病人，雖有3例有效，但療效不夠理想。經(jīng)及時追究，發(fā)現(xiàn)是劑型崩解度有問題，旋即將青蒿素原粉裝入膠囊，由業(yè)務(wù)副所長章國鎮(zhèn)親赴海南昌江現(xiàn)場觀察療效，以青蒿素膠囊劑3-3.5g治療3例，全部有效。瘧原蟲被迅速殺滅，達(dá)到平均原蟲轉(zhuǎn)陰時間為18.5h，平均退熱時間為30h的療效，證實青蒿素即為青蒿抗瘧的有效成分。
【解讀】
在青蒿素II的藥效這一關(guān)鍵問題上，【張文】的描述完全忽略了藥物對鼠瘧的效果，而只強(qiáng)調(diào)藥物的“心臟毒性”，這是不太客觀的。如果青蒿素II對鼠瘧完全無效果，屠呦呦小組及北京中藥所領(lǐng)導(dǎo)不可能同意人體試服以及擴(kuò)大開展人體試驗。
因青蒿素片劑問題導(dǎo)致?lián)Q藥及療效情況，雙方的描述存在嚴(yán)重分歧。重新開展臨床試驗的時間，【屠文】說是發(fā)現(xiàn)問題后立即進(jìn)行（1973年9-10月），【張文】說是成都會議以后（1975年6月）。不論臨床試驗何時進(jìn)行，屠呦呦小組都是第一個嘗試用青蒿素結(jié)晶治療瘧疾病人的“先行者”，而且對間日瘧2例治愈，1例有效；對惡性瘧1例有效，2例停藥，1例無效。
對于青蒿素II第一次臨床治療效果不佳的原因，【屠文】認(rèn)為是“崩解度”的問題，但沒有解釋其導(dǎo)致“心臟毒性”的原因�！緩埼摹繘]有提到“崩解度”。青蒿素II的療效不理想和有毒性可能另有原因，即青蒿素II中可能混有其他成分的結(jié)晶。屠呦呦小組的臨床試驗結(jié)果表明，青蒿素II是有一定療效的，只是因為制品不純而致療效不佳，但不能因此懷疑或否定青蒿素II就是后來確認(rèn)的青蒿素。

七、還有誰分離出青蒿素結(jié)晶？
【張文】
第20頁：1973年11月，山東省中醫(yī)藥研究所從山東省當(dāng)?shù)氐狞S花蒿提取出有效單體，命名為“黃花蒿素”，初步測定其熔點(diǎn)為149度-151度。
第21頁：1973年4月，云南省藥物研究所用乙醚提取分離直接得到有效單體，定名為“苦蒿結(jié)晶III”（后稱“黃蒿素”）。
第53頁：提取出青蒿素（黃蒿素、黃花蒿素）的時間：
北京中藥所，1972年12月從北京地區(qū)青蒿植物中提取出青蒿結(jié)晶物，實驗編號為“青蒿素II”，后改稱青蒿素。
云南省藥物所，1973年4月從昆明地區(qū)大頭黃花蒿提取出結(jié)晶物，實驗編號為“苦蒿結(jié)晶III”，后定名為“黃蒿素”。
山東省中醫(yī)藥所，1973年11月從山東泰安地區(qū)的黃花蒿中提取出7種結(jié)晶，第5號結(jié)晶定名為“黃花蒿素”。
【屠文】
序言（三）：1972年11月8日得到抗瘧單體——青蒿素。
前言：1972年即首次獲30例抗瘧臨床全部有效的成功，1972年11月8日并從中分離提純得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素。
第39頁：1972年11月17日屠呦呦在北京召開的“523”全體大會上，報告了首次青蒿抗瘧30例全部有效的療效總結(jié)，引起再次的極大關(guān)注。1973年初中醫(yī)研究院中藥研究所即接到云南、山東來函，深入咨詢，在中藥所復(fù)函的基礎(chǔ)上紛紛開展青蒿抗瘧工作。后山東省內(nèi)協(xié)作，由山東中醫(yī)藥研究所接任山東寄生蟲病防治所工作，成為第二發(fā)明單位。云南藥物研究所則成為第三發(fā)明單位。1975年連原為“523”任務(wù)針灸抗瘧研究的主力——廣州中醫(yī)學(xué)院亦棄針從藥，開展青蒿素類藥物的臨床擴(kuò)大驗證工作（后成為第六發(fā)明單位）。
【解讀】
不可否認(rèn)，其他單位無論是制備青蒿提取物還是提取青蒿素結(jié)晶，在時間上都晚于北京中藥所，而且都借鑒了屠呦呦小組的經(jīng)驗。至于云南、山東能制備出大量優(yōu)質(zhì)青蒿素，與當(dāng)?shù)攸S花蒿中青蒿素含量高有直接關(guān)系。
屠呦呦在書中沒有具體說明兄弟單位在青蒿素研究中的貢獻(xiàn)，反而流露出一種譏諷、不屑的態(tài)度，我認(rèn)為這種做法是不可取的。

八、青蒿素II用于結(jié)構(gòu)分析了嗎？誰提供青蒿素結(jié)晶用于結(jié)構(gòu)分析？
【張文】
第22頁：1973年秋，全國523辦公室負(fù)責(zé)人周克鼎，與北京中藥所研究人員張衍箴一同到云南省藥物研究所，了解大頭黃花蒿素研究工作進(jìn)展情況，學(xué)習(xí)他們先進(jìn)的提取方法。云南省藥物所研究人員毫無保留地介紹了黃花蒿的研究情況�；乇本⿻r，又從該所帶回了一些黃蒿素給北京中藥所作為“對照品”。
第24頁：按照會前的通知，山東省中醫(yī)藥研究所和云南省藥物所都帶來了各自提取的黃（花）蒿素交給了北京中藥所。1973年，北京中藥所和中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所協(xié)商，進(jìn)行青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)測定的研究，經(jīng)全國523辦公室協(xié)調(diào)，由山東省中醫(yī)藥研究所提供了10多克黃花蒿素。
。。。北京中藥所1974年未能按任務(wù)分工提取提供青蒿素結(jié)晶。
第34頁：由于北京中藥所1974年未提取到青蒿素，北緯路會議后，經(jīng)全國523辦公室協(xié)調(diào)安排，由四川地區(qū)523辦公室撥給經(jīng)費(fèi)，北京中藥所派兩位青年科技人員譚洪根、崔淑蓮到四川省中藥所，在該所研究人員劉鴻鳴的帶領(lǐng)下，20多天就提取了600多克青蒿素，供北京中藥所臨床等研究工作使用。
第36頁：對于青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的測定工作，由于北京中藥所在一段時間里未能提取到青蒿素，經(jīng)全國523辦公室的安排，山東、云南兩地都為化學(xué)結(jié)構(gòu)測定提供了一些純度較高的青蒿素結(jié)晶。
【屠文】
第41頁：為盡快再次證實青蒿素的臨床抗瘧療效并鑒定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，需要科研組全力以赴突擊提取分離100多克青蒿素備用。
【解讀】
在青蒿素II是否用于結(jié)構(gòu)分析問題上，【張文】說是他人提供，而【屠文】說是自己制備。由于北京地區(qū)的黃花蒿中青蒿素含量很低，用于結(jié)構(gòu)分析的青蒿素需求量大，不太可能全部由屠呦呦小組制備并提供，但用于化學(xué)反應(yīng)的青蒿素有可能是他們自己制備的。
屠呦呦即使承認(rèn)使用了兄弟單位提供的青蒿素用于結(jié)構(gòu)鑒定，也不會埋沒自己在青蒿素發(fā)現(xiàn)上的功勞，為什么不敢說真話？貪天之功為己功，只會落得個眾叛親離的下場！

九、青蒿素結(jié)構(gòu)測定是誰以及如何完成的？
【張文】
第36頁：青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)測定的研究工作，經(jīng)北京中藥所與中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所協(xié)商后，由上海地區(qū)523辦公室進(jìn)行了協(xié)調(diào)安排。研究工作由上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善教授主持，吳照華和吳毓林具體負(fù)責(zé)。北京中藥所先后派劉靜明、樊菊芬和倪慕云到上海，在有機(jī)化學(xué)所參與研究工作。
對于青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究工作，上海有機(jī)化學(xué)研究所通過元素分析，還原、氫化等多種化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)鑒定，采用了圓二色譜、質(zhì)譜等方法，進(jìn)行了大量的實驗研究。與此同時，北京中藥所在北京藥物所梁曉天教授的指導(dǎo)下，也進(jìn)行了一些化學(xué)反應(yīng)方面的實驗。由于青蒿素的結(jié)構(gòu)特殊，經(jīng)多方聯(lián)系，得到有關(guān)單位的無私援助，借助國內(nèi)當(dāng)時科研單位的先進(jìn)儀器——250兆核磁共振儀，做出了青蒿素的氫譜和碳譜，為確定青蒿素母核的結(jié)構(gòu)提供了有力的數(shù)據(jù)，并受鷹爪甲素化學(xué)分子結(jié)構(gòu)中含有過氧基團(tuán)的啟發(fā)，推斷出青蒿素化學(xué)分子式，進(jìn)而確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)式的相對構(gòu)型，尤其是確定了青蒿素是過氧化物這一最重要特征以后，進(jìn)行了青蒿素的氫化-還原等一系列化學(xué)反應(yīng)的深入研究，確定了青蒿素的內(nèi)酯，可被鈉（鉀）硼氫還原成一對異構(gòu)的還原青蒿素（二氫青蒿素），并可保留其過氧基團(tuán)，并證明了其化學(xué)結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了多種化學(xué)反應(yīng)，獲得多種反應(yīng)物，為后來發(fā)展一系列的青蒿素衍生物打下了堅實的基礎(chǔ)。其后，中國科學(xué)院生物物理研究所梁麗等又用X-單晶衍射法，研究確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)的立體絕對構(gòu)型。
【屠文】
第44頁：。。。經(jīng)林啟壽教授（北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系）指導(dǎo)分析，確定青蒿素為倍半萜內(nèi)酯類化合物，屬新結(jié)構(gòu)類型化合物。
。。。1976年1月14日及1月18日，中藥所、生物物理所邀請中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所梁曉天教授參與討論，經(jīng)確認(rèn)無誤。
。。。為尊重中國科學(xué)院生物物理所青蒿素結(jié)構(gòu)協(xié)作組同志們所作的努力和貢獻(xiàn)，特收此文于本書。
【解讀】
易于確定的是，上海有機(jī)化學(xué)所主導(dǎo)了青蒿素相對構(gòu)型的確定，生物物理所主導(dǎo)了青蒿素絕對構(gòu)型的確定，中藥所僅部分參與協(xié)作。青蒿素的結(jié)構(gòu)鑒定是復(fù)雜、嚴(yán)謹(jǐn)而科學(xué)的，而不是屠呦呦所說，在青蒿素結(jié)構(gòu)闡明之前就“確定”青蒿素為倍半萜內(nèi)酯類化合物。
屠呦呦之所以很看重青蒿素結(jié)構(gòu)鑒定的結(jié)果，是因為她想為他們提取的青蒿素II是“正宗”青蒿素提供兩個無可辯駁的證據(jù)：療效確認(rèn)和結(jié)構(gòu)確認(rèn)。但是，她不該為此罔顧事實，而是應(yīng)該記住兄弟單位提供的無私幫助。一個知道感恩的人是絕對不會陷入“眾矢之的”境地的。

十、雙氫青蒿素究竟是誰最先發(fā)明的？
【張文】
第69頁：雙氫青蒿素作為新抗瘧藥的開發(fā)是在523辦公室和青蒿素指導(dǎo)委員會撤銷以后，由中國中醫(yī)研究院研發(fā)的。
雙氫青蒿素早在1975年，上海有機(jī)化學(xué)所在化學(xué)結(jié)構(gòu)的測定研究中，為證明青蒿素是一個過氧化物，進(jìn)行氫化—還原等實驗，確定了青蒿素的內(nèi)酯可被鈉（鉀）硼氫還原，并保留其過氧基團(tuán)。該還原物稱為“還原青蒿素”或“二氫青蒿素”，后命名為“雙氫青蒿素”。它是制備青蒿素衍生物的重要中間體。1978年，上海藥物所在青蒿素衍生物的研究中，發(fā)現(xiàn)其抗瘧效果比青蒿素更好。由于化學(xué)穩(wěn)定性較差、溶解度低、抗瘧效果不及其他衍生物，當(dāng)時未被列為進(jìn)一步開發(fā)的對象。
【屠文】
第187頁：青蒿素經(jīng)硼氫化鈉還原得到的化合物，即為屠呦呦于1973年首創(chuàng)的青蒿素衍生物——雙氫青蒿素，由此也確證青蒿素結(jié)構(gòu)中羰基的存在。
【解讀】
即使屠呦呦小組在1973年就用硼氫化鈉證實了青蒿素結(jié)構(gòu)中存在羰基，他們也不知道硼氫化鈉可以與青蒿素反應(yīng)生成雙氫青蒿素，更不可能知道雙氫青蒿素具有抗瘧功效。因此，1975年弄清青蒿素分子結(jié)構(gòu)后，還原青蒿素的結(jié)構(gòu)才被確認(rèn)。應(yīng)該說，1978年上海藥物所首先發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素的抗瘧性比青蒿素強(qiáng)，但將雙氫青蒿素開發(fā)成抗瘧新藥并推出以“科泰新”為商品名的產(chǎn)品則是屠呦呦小組的功勞。
根據(jù)1975年11月屠呦呦小組成員在北京中藥所編印的《中藥青蒿的抗瘧研究》所寫的一份報告的描述，青蒿素“經(jīng)Zn(BH4)2、KBH4、AlLiH4還原，主要產(chǎn)物均為白色結(jié)晶，IR原有的羰基峰消失，出現(xiàn)羥基峰，可以乙�；保f明他們并沒用NaBH4做還原劑，也沒有對不同還原劑反應(yīng)后得到的產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)比較，更沒有對這些化合物命名。因此，屠呦呦說“1973年首創(chuàng)雙氫青蒿素”的說法不足為信。
為什么屠呦呦什么功勞都要搶呢？把雙氫青蒿素開發(fā)成新藥并推向國際市場，難道不是很大的成功？為什么一定要像爭青蒿素的首發(fā)權(quán)那樣爭雙氫青蒿素的首發(fā)權(quán)呢？

【回顧和評價】

本人才疏學(xué)淺，本無資格對前輩評頭品足，但為了捍衛(wèi)真理、尊重歷史，不怕辱罵，不懼誹謗，在此就“523”、抗瘧藥、青蒿素等明確作出以下“三點(diǎn)評價”：

一、“523”任務(wù)是舉全國之力完成的抗瘧藥發(fā)現(xiàn)及開發(fā)的壯舉，它的成績不僅僅在于發(fā)現(xiàn)了青蒿素，而且還獲得許多化學(xué)合成抗瘧藥。

二、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所是青蒿素的第一發(fā)明單位，屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)的科研小組主導(dǎo)了青蒿素的發(fā)現(xiàn)。

三、青蒿素衍生物開發(fā)的新抗瘧藥（蒿甲醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素、青蒿素復(fù)方）是各單位科研人員集體智慧的結(jié)晶。

青蒿素之爭實際上是“發(fā)現(xiàn)先后”之爭。中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所屠呦呦研究組無可爭辯地贏得“三個最先”：最先經(jīng)過動物實驗及人體試驗發(fā)現(xiàn)青蒿乙醚提取物的高效抗瘧作用（1971年10月4日）；最先從青蒿中提取出青蒿素結(jié)晶（1972年11月8日）；最先經(jīng)臨床試驗初步證實青蒿素結(jié)晶對瘧疾患者有效（1973年9-10月）。

最后，對《遲到的報告》的評價是：絕大部分描述客觀、合理、可信，但關(guān)鍵內(nèi)容（如忽略青蒿素II對鼠瘧的療效而只強(qiáng)調(diào)其“心臟毒性”和“失敗的臨床試驗結(jié)果”）有失偏頗；對《青蒿及青蒿素類藥物》的評價是：絕大部分描述主觀、不科學(xué)、有失公允，僅強(qiáng)調(diào)個人的作用，很少提及兄弟單位的貢獻(xiàn)，更無視組內(nèi)其他成員的付出。
19樓2013-03-12 10:28:59
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zkyysmzl2lwj

金蟲 (正式寫手)
★
小木蟲: 金幣+0.5, 給個紅包，謝謝回帖
誰叫我們生活在西方主導(dǎo)的世界，規(guī)則都是洋人定的，
20樓2013-08-01 16:37:13
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