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fxzxp994鐵桿木蟲 (小有名氣)
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生物制品穩(wěn)定性研究相關(guān)問題的考慮 已有1人參與
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作者：韋薇、白玉、羅建輝 藥品穩(wěn)定性是評價藥品有效性和安全性的重要指標(biāo)之一，穩(wěn)定性研究是確定藥品貯藏條件和使用期限的主要依據(jù)，也可以為藥品的生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸條件等提供科學(xué)依據(jù)。對于藥品，特別是生物制品藥品而言，其活性成分蛋白質(zhì)或多肽的分子構(gòu)型和生物活性的保持都依賴于各種共價和非共價的作用力，這些作用力的維持與其所處的微環(huán)境，如溫度、光照、離子濃度和機(jī)械剪切力等存在著密切的關(guān)系，因此生物制品藥物應(yīng)開展嚴(yán)格全面的穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究是一個長期的試驗(yàn)過程，在整個產(chǎn)品研發(fā)周期中或是產(chǎn)品相關(guān)變更研究中，均是耗時較長的一項(xiàng)內(nèi)容，因此提前做到全面、準(zhǔn)確、合理的試驗(yàn)設(shè)計是穩(wěn)定性研究成功的關(guān)鍵。本文擬以生物制品為例，初步探討穩(wěn)定性研究的相關(guān)問題，與業(yè)內(nèi)人士共同交流和探討。 1.為什么要開展穩(wěn)定性研究 生物制品活性成分（API，active pharmaceutical ingredient ）的分子結(jié)構(gòu)中通常含有多個活性基團(tuán)，這些活性基團(tuán)具有不同的化學(xué)不穩(wěn)定性趨向，經(jīng)常發(fā)生水解、酶解和氧化等化學(xué)過程，從而影響到產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特性和生物活性等質(zhì)量屬性。因此，常見的穩(wěn)定性研究的目的是為了了解藥品原液或是制劑成品在各種環(huán)境影響因素下質(zhì)量變化情況，特別是變性、失活等重要變化。影響因素包括溫度、濕度和光照等。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，建立藥品貯存條件（storage conditions）、復(fù)驗(yàn)期（re-test periods）和有效期（expiry date）。穩(wěn)定性研究結(jié)果還可以確定產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品制劑處方和包裝材料選擇的合理性，并為產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供試驗(yàn)依據(jù)。 除在產(chǎn)品研發(fā)階段需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究，在以下的一些變更情況中也需要開展穩(wěn)定性研究，如：關(guān)鍵工藝步驟、工藝參數(shù)的變更；變更處方或者輔料配比；制劑輔料發(fā)生變更；內(nèi)包裝材料發(fā)生變更；生產(chǎn)地點(diǎn)、車間、生產(chǎn)線的變化；生產(chǎn)規(guī)模變更；增加新規(guī)格產(chǎn)品；變更產(chǎn)品貯藏條件或有效期及其他按照法規(guī)的要求進(jìn)行的合理變更等。通過穩(wěn)定性研究，了解產(chǎn)品的降解途徑、降解速率和降解產(chǎn)物以及聚合條件等情況，以確定各項(xiàng)變更是否會影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，也可為變更的合理性提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 因此，穩(wěn)定性研究是涉及到產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、主藥成分、輔料成分、包裝材料、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和產(chǎn)品相關(guān)各種變更研究的必不可少的一部分。其研究的結(jié)果反映了產(chǎn)品整個生產(chǎn)工藝過程和輔助材料的合理性，是直接決定一種藥品是否能夠成為上市產(chǎn)品的關(guān)鍵性研究。 2.穩(wěn)定性研究的考察條件 根據(jù)穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)條件，穩(wěn)定性研究可以分為強(qiáng)力破壞試驗(yàn)(影響因素試驗(yàn))、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)、模擬實(shí)際使用或運(yùn)輸情況穩(wěn)定性試驗(yàn)等[1]。 強(qiáng)力破壞試驗(yàn)是通過建立降解途徑，鑒定可能的降解產(chǎn)物，以確定分子的內(nèi)在穩(wěn)定性，并提示該產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的最佳檢測指標(biāo)。強(qiáng)力破壞試驗(yàn)條件通常比加速試驗(yàn)條件更加激烈，主要包括高溫、高濕、強(qiáng)光、反復(fù)凍融、強(qiáng)烈震動等。在產(chǎn)品可比性研究中經(jīng)常采用強(qiáng)力破壞性試驗(yàn)進(jìn)行對比分析，借助劇烈的試驗(yàn)條件，可以在較短的時間內(nèi)觀察到產(chǎn)品質(zhì)量的變化，便于分析產(chǎn)品在質(zhì)量和性質(zhì)等方面的異同。 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)一般是在較長期穩(wěn)定性研究溫度條件高（一般情況下，至少高15℃），并選擇相適宜的濕度條件下進(jìn)行的。加速試驗(yàn)研究可以為分析方法的驗(yàn)證、降解途徑的闡明、敏感指標(biāo)的確定以及未來開發(fā)工作研究和有效期制定提供依據(jù)。從加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)，可用于估測如在運(yùn)輸期間或使用過程中發(fā)生短期的儲藏條件與標(biāo)簽上規(guī)定不符可能會造成的影響。由于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，可能同時存在多種降解途徑，不同條件下的降解、聚合、變性、失活，以及與內(nèi)包裝容器之間的相互作用變化等穩(wěn)定性情況各不相同，形成的變化產(chǎn)物譜系及其安全性風(fēng)險程度也不一樣，難以彼此替代，因此僅通過加速降解實(shí)驗(yàn)來預(yù)測生物制品藥物的有效期并不可靠，加速試驗(yàn)結(jié)果僅可以作為復(fù)驗(yàn)期和有效期的輔助依據(jù)。 長期穩(wěn)定性研究是制定原液復(fù)驗(yàn)期和制劑成品有效期的依據(jù)，長期穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)可以說明產(chǎn)品在復(fù)驗(yàn)期和有效期內(nèi)仍符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在長期穩(wěn)定性研究中，任何一項(xiàng)檢測值超出產(chǎn)品的質(zhì)量驗(yàn)收范圍，均視為不合格，產(chǎn)品在效期內(nèi)的檢測項(xiàng)目均應(yīng)符合要求。 模擬實(shí)際使用情況穩(wěn)定性試驗(yàn)一般應(yīng)用于多次使用藥物的研究。一些粉針劑藥物，在開啟并溶解使用后，需要再進(jìn)行保存并進(jìn)行多次取藥。穩(wěn)定性研究中需要模擬實(shí)際使用的情況（包括儲存條件、取樣時間和取樣量等），對每次取出樣品進(jìn)行檢定，為藥品保存條件和臨床用藥安全性提供依據(jù)。無菌檢測是該研究中需要重點(diǎn)考察的項(xiàng)目。 穩(wěn)定性研究中考察時間的長短及放置條件應(yīng)當(dāng)充分考慮到今后的貯藏、運(yùn)輸及其使用的整個過程。穩(wěn)定性考察時間的設(shè)置通常為，在規(guī)定的長期試驗(yàn)條件下，第一年每三個月測一次，第二年每六個月測一次，以后每年測一次。加速穩(wěn)定性研究和強(qiáng)力破壞性試驗(yàn)一般分別設(shè)置為六個月和十四天，在此期間若沒有觀察到產(chǎn)品有明顯的降解變化，可以適當(dāng)?shù)难娱L考察時間。穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品的放置情況有正置、倒置和橫放等幾種情況，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計。 在開展穩(wěn)定性研究過程中，還必須意識到產(chǎn)品可能會流通到不同的氣候帶，在研究設(shè)計中需要有目的地針對溫度和濕度改變條件。在研究中，針對已確定的降解產(chǎn)物，應(yīng)開展相關(guān)研究，明確其降解機(jī)理、分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、生物學(xué)活性及其在臨床應(yīng)用中可能造成的影響等。另外，還需要關(guān)注聚合物的形成及帶來的安全性風(fēng)險。 3.穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目和采用的方法 目前，沒有一項(xiàng)單一的穩(wěn)定性試驗(yàn)方法或參數(shù)能夠完全反應(yīng)生物制品藥物的穩(wěn)定性特征，因此應(yīng)采用恰當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)、生物化學(xué)和免疫化學(xué)等技術(shù)對其活性成分（API，active pharmaceutical ingredient ）性質(zhì)進(jìn)行全面的鑒定[2]，考察項(xiàng)目設(shè)計要全面、合理，應(yīng)包括在貯存時易變化，且有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和（或）有效性的考察項(xiàng)目，如外觀、理化性質(zhì)、蛋白純度、蛋白含量、生物學(xué)活性、雜質(zhì)、無菌試驗(yàn)和細(xì)菌內(nèi)毒素等，根據(jù)各檢測項(xiàng)目變化情況對產(chǎn)品進(jìn)行綜合評價，其中生物學(xué)活性測定是穩(wěn)定性研究的關(guān)鍵內(nèi)容之一。根據(jù)產(chǎn)品劑型的特點(diǎn)，應(yīng)設(shè)定相關(guān)的考察項(xiàng)目，如粉針制劑應(yīng)考察其水分含量；液體制劑應(yīng)考察其裝量變化情況等。通過分析各個考察項(xiàng)目隨時間的變化情況，以達(dá)到了解產(chǎn)品降解途徑和產(chǎn)品敏感的環(huán)境因素。 為了保證穩(wěn)定性研究結(jié)果的真實(shí)可靠，穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)的驗(yàn)證，包括專屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度等。穩(wěn)定性研究中所使用的儀器，如恒溫箱和恒濕箱等應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格檢查和校驗(yàn)，并應(yīng)定期開展監(jiān)測。在貯藏過程中由于脫氨、氧化、磺�；⒕酆匣蚪到獾仍斐傻姆肿幼兓�，可選用電泳和高分辨率的高效液相層析以及肽圖分析等方法。對于敏感的檢測項(xiàng)目，可采用多種原理的檢測方法從多個角度進(jìn)行檢測。如蛋白純度項(xiàng)目的檢測，可采用分子大小異質(zhì)性分析方法、電荷異質(zhì)性分析方法、氧化/疏水性為基礎(chǔ)的分析方法等。 4.穩(wěn)定性研究的考察對象和考察批次要求 原則上，在產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中，凡涉及到不連續(xù)操作的步驟，其中間產(chǎn)物需要儲存的都需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究。常見的穩(wěn)定性研究對象為中間體、原液、半成品和制劑成品。以PEG化長效生物制品為例，中間體在未進(jìn)行PEG化前，常需要收集集中起來并進(jìn)行保存，則此中間體的保存條件需要通過嚴(yán)格的穩(wěn)定性研究結(jié)果來確定。PEG化反應(yīng)及純化分離后獲得的原液，經(jīng)原輔料配比后獲得的半成品、及灌裝和包裝完畢后獲得的制劑成品再分別開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以確定其保存條件和復(fù)驗(yàn)期/有效期。成品穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計可以以原液的性質(zhì)、原液穩(wěn)定性研究和處方研究為基礎(chǔ)，制定合理的穩(wěn)定性研究方案。在少數(shù)特殊情況下，產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝從生物體培養(yǎng)（如原核細(xì)胞、真核細(xì)胞等）開始到制劑成品灌裝完成是連續(xù)的、無停頓的，無中間體、原液或是半成品的貯藏步驟，則僅需進(jìn)行制劑成品的穩(wěn)定性研究。 穩(wěn)定性研究批次的一般要求。加速和長期穩(wěn)定性研究中應(yīng)開展至少三批樣品的研究。應(yīng)用于穩(wěn)定性研究的批次產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)具有代表性，生產(chǎn)工藝應(yīng)與正式生產(chǎn)工藝相一致。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，可作為輔助性資料，不能作為主要穩(wěn)定性資料[3]。批次的選擇：生產(chǎn)批次的前三批（工藝驗(yàn)證批）應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，此后至少每年一批原料藥/制劑（除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)）需添加到穩(wěn)定性監(jiān)控計劃中。用于穩(wěn)定性研究的批次需為質(zhì)量檢驗(yàn)后的合格批次。應(yīng)用于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的各批次產(chǎn)品應(yīng)源于不同批號的原液。 規(guī)格不同（濃度不同或裝量不同）的同品種生物制品，在進(jìn)行穩(wěn)定性研究時，不能簡單的相互替代。最高與最低濃度（或裝量）的同品種制品應(yīng)按照要求進(jìn)行不少于三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，中間濃度（或裝量）制品可依據(jù)不同濃度規(guī)格之間的內(nèi)在聯(lián)系及相互支持適當(dāng)減少研究批次，但是不能漏檢[4]。原液長期穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的容器應(yīng)當(dāng)與實(shí)際貯藏和分裝時的包裝相同或相似；制劑長期穩(wěn)定試驗(yàn)所用容器應(yīng)該按上市時最終包裝的要求進(jìn)行。 5.穩(wěn)定性研究結(jié)果分析 通過一個完整的穩(wěn)定性研究，可以更好的了解活性物質(zhì)固有的穩(wěn)定性性質(zhì)，制定合理的制劑處方、保存條件和有效期。產(chǎn)品有效期的制定需綜合多批產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)等的研究結(jié)果，同時需結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行全面的分析。 目前，對于生物制品在有效期內(nèi)的活性降低、物理化學(xué)性質(zhì)變化、降解和聚合產(chǎn)物，尚無分門別類的提出最大可接受降低值的建議，應(yīng)隨不同制品的情況而定，但應(yīng)不低于用于支持上市申請時的臨床試驗(yàn)代表批次的檢測結(jié)果。對于定量檢測項(xiàng)目的驗(yàn)收限度，應(yīng)根據(jù)臨床前和臨床研究中所用樣品的總體研究結(jié)果制定可接受的限度，這個限度應(yīng)包括單個及總的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的上限，并依據(jù)對臨床前和臨床試驗(yàn)中所用藥物的雜質(zhì)水平來證明限度的合理性，制品在有效期內(nèi)應(yīng)符合其保證安全和有效的純度和效價的范圍。不同研究批次的穩(wěn)定性結(jié)果需要進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，以確定不同批次樣品之間是否存在顯著性差異，只有在經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析沒有顯著差異的樣品中建立起的有效期才是準(zhǔn)確、可靠的。 穩(wěn)定性研究是貫穿于整個藥物研究階段和支持藥物上市及上市后研究的重要試驗(yàn)依據(jù)，該項(xiàng)研究資料不僅是法規(guī)的要求，也是藥品安全性有效性評價的重要內(nèi)容。穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)是科學(xué)思想指導(dǎo)下，經(jīng)過周密設(shè)計和全面分析研究基礎(chǔ)上，獲知生物制品儲存期間質(zhì)量屬性變化特征的重要過程。以上系作者的分析思考意見，供業(yè)界相關(guān)人士參考。 【參考文獻(xiàn)】 [1] 梅興國主編. 生物技術(shù)藥物制劑-基礎(chǔ)與應(yīng)用.化學(xué)工業(yè)出版社. 2004：73-81. [2] ICH Q5c Quality of biotechnological products: stability testing of biotechnological/ biological products. 1995. [3] ICH Q1a Stability testing of new drug substances and products.2003. [4] 王軍志主編. 生物技術(shù)藥物研究開發(fā)和質(zhì)量控制.第二版.科學(xué)出版社. 2007：400-402. 備注 本文已發(fā)表在中國新藥雜志：2013,22（4）390-393，此處系全文轉(zhuǎn)載。 |
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