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hb99doctor鐵桿木蟲 (正式寫手)
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抗心力衰竭藥物對血漿腦鈉素影響的研究進(jìn)展
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首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 胡賓 腦鈉素（brain natriuretic peptide，BNP）是繼心鈉素（atrial natriuretic peptide，ANP）發(fā)現(xiàn)后的利鈉肽系統(tǒng)的又一成員，具有利尿、利鈉、拮抗腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAS）、抑制交感神經(jīng)活性等作用，測定心力衰竭患者血漿BNP濃度對心力衰竭的診斷、預(yù)后評估和指導(dǎo)治療有重要意義。本文就當(dāng)前抗心力衰竭藥物對血漿BNP影響的研究進(jìn)展作一綜述。 1 BNP的研究現(xiàn)狀 BNP是目前臨床診斷心力衰竭的唯一生化標(biāo)志物，是近年來國際心血管領(lǐng)域取得的重大進(jìn)展之一。它首先由日本學(xué)者Sudoh等1988年從豬腦中分離出來，后來發(fā)現(xiàn)它在心臟中含量最高。人類BNP的基因可表達(dá)BNP前體原，脫去N端的信號(hào)肽成為含108個(gè)氨基酸的BNP前體（proBNP）。proBNP 在分泌過程中或進(jìn)入血液后分解成BNP（含有32個(gè)氨基酸的C片段）和N末端腦鈉素前體（NT－ProBNP，含76個(gè)氨基酸）。與BNP相比， NT－ProBNP的半衰期長（120分鐘，而BNP是22分鐘）；穩(wěn)定性好；分子量大，易于測定；可用于大樣本的測定，提示NT－ProBNP與BNP相比，可能具有不同的臨床價(jià)值。有關(guān)BNP產(chǎn)生和分泌的具體機(jī)制仍不十分清楚,一般認(rèn)為，室壁張力或心臟前負(fù)荷增加是BNP升高的主要因素。BNP具有利鈉、利尿、擴(kuò)張血管、拮抗RAS、抑制交感神經(jīng)活性和防止心肌纖維化等作用，可用于心力衰竭的治療。2001年8月，美國食品及藥品管理署（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)人重組BNP即奈西利肽（Nesiritide）用于治療心力衰竭。 2 抗心力衰竭藥物對腦鈉素的影響 2.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 現(xiàn)代認(rèn)為，ACEI是慢性心力衰竭治療的基石，主要通過抑制血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)向AngⅡ轉(zhuǎn)化、減少緩激肽的降解及抑制心肌重塑而發(fā)揮抗心力衰竭作用的。 多數(shù)研究顯示，在基礎(chǔ)治療(地高辛和利尿劑)的基礎(chǔ)上，加用ACEI，可以降低心力衰竭患者血漿BNP的濃度[1,2]。Dirk等[3]入選 244名充血性心力衰竭（CHF）患者，予以咪達(dá)普利治療，隨機(jī)分為四組，即安慰劑組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，四組在治療起始主要臨床特征和血漿BNP濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療12周后顯示，安慰劑組BNP濃度升高，而其它三組則降低，且呈劑量依賴性，高劑量組降低最明顯，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣地，另外一項(xiàng)研究[4]入選16名病情穩(wěn)定的CHF患者，并給予賴諾普利進(jìn)行治療6個(gè)月，結(jié)果顯示，患者血漿的BNP濃度明顯下降。Kinugawa等[5]也報(bào)道，18名CHF患者用阿拉普利治療12周后，血漿BNP濃度明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 也有研究發(fā)現(xiàn)，不同的ACEI治療心力衰竭時(shí)對BNP的影響是不同的。Kasama 等[6]入選40名心力衰竭患者，隨機(jī)分為培哚普利組和依那普利組兩組予以治療，結(jié)果顯示，與治療前相比，依那普利組血漿BNP濃度有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而培哚普利組BNP明顯下降（p＝0.0005）。但有個(gè)別的研究[7]報(bào)道，輕中度的心力衰竭患者分別加用ACEI（依那普利、咪達(dá)普利、賴諾普利和卡托普利）治療6個(gè)月后，其血漿BNP濃度無明顯改變。 2.2 β受體阻滯劑 循證醫(yī)學(xué)表明，如果沒有禁忌癥，心力衰竭病人長期應(yīng)用β受體阻滯劑，可明顯降低病死率和病殘率，這主要與其抑制神經(jīng)－激素的過度激活和心室重塑有關(guān)。 已有多數(shù)研究顯示，在常規(guī)治療(地高辛、利尿劑和ACEI)的基礎(chǔ)上，加用β受體阻滯劑，可以進(jìn)一步降低心力衰竭患者血漿BNP濃度。Hara等[8]將52名CHF患者隨機(jī)分為兩組，一組予以常規(guī)治療，另外一組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用美托洛爾，隨訪6個(gè)月顯示美托洛爾組血漿中BNP濃度明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而常規(guī)治療組無明顯改變。Frantz[9]等入選55名已經(jīng)經(jīng)過常規(guī)治療一個(gè)月的CHF患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用卡維地洛，隨訪12個(gè)月，結(jié)果顯示，與治療前相比，血漿中BNP濃度明顯下降（p＝0.005)，并且與左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的改善密切相關(guān)。Takeda等[10]也入選40名輕中度CHF患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組和卡維地洛組（常規(guī)治療＋卡維地洛），隨訪12月后發(fā)現(xiàn)，卡維地洛組BNP濃度明顯下降，而常規(guī)治療組則無明顯改變。這與以往的研究[11]相一致的。另外國內(nèi)的宋建平等[12]入選33例CHF患者，隨機(jī)將其分為常規(guī)治療組，美托洛爾組(常規(guī)治療+美托洛爾)，卡維地洛組(常規(guī)治療+卡維地洛)。三組在治療前BNP濃度無差異，治療3個(gè)月后顯示，與治療前相比，三組的BNP濃度均明顯下降；與基礎(chǔ)治療組相比，美托洛爾組和卡維地洛組下降更明顯，而美托洛爾組和卡維地洛組之間無顯著性差異。 但Fung等[13]將49名患者隨機(jī)分為兩組，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上分別加用美托洛爾和卡維地洛，結(jié)果顯示，在初期（4周左右）血漿NT－ProBNP濃度升高，但隨訪12周和52周顯示是降低的。β受體阻滯劑治療心力衰竭的不同階段（初期和長期），BNP濃度變化可能不同，這一點(diǎn)值得關(guān)注。此外，還有研究[14]報(bào)告， 84例CHF患者經(jīng)過β受體阻滯劑(美托洛爾和卡維地洛)治療48周后，LVEF明顯改善，但是血漿BNP濃度并無顯著性改變。 2.3血管緊張素受體阻滯劑劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB） ARB抗心力衰竭的作用機(jī)制與ACEI不盡相同，即主要通過阻斷AngⅡ與血管緊張素1受體（AT1）結(jié)合而發(fā)揮作用。此外，增強(qiáng)AngⅡ與AT2受體結(jié)合增加也而起一定作用。 研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療(常規(guī)治療+β受體阻滯劑)的基礎(chǔ)上，加用ARB，可以進(jìn)一步降低心力衰竭患者血漿BNP濃度。Falcao 等[15]研究報(bào)告，門診CHF病人用伊貝沙坦治療6個(gè)月后顯示，血漿BNP濃度明顯下降。Kasama等[16]入選50名LVEF>40%的非缺血性CHF病人，隨機(jī)分為兩組，一組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用坎地沙坦進(jìn)行治療,而另一組則加用安慰劑。結(jié)果顯示，與治療前相比，坎地沙坦組血漿BNP濃度明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而安慰劑組BNP無明顯改變。在另外一項(xiàng)大規(guī)模纈沙坦心力衰竭試驗(yàn)(Val-HeFT) [17]中，納入16個(gè)國家、300個(gè)中心的3919名心力衰竭患者，并隨機(jī)分為兩組，一組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用纈沙坦(n=1940)，另外一組則加用安慰劑(n=1979)，兩組在治療前BNP濃度和主要臨床特征無明顯差別。隨訪2年后顯示，安慰劑組BNP在4月、12月和24月逐漸升高，而纈沙坦組逐漸下降的，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者認(rèn)為,纈沙坦逆轉(zhuǎn)心室重塑可能是降低心力衰竭患者的BNP濃度的重要因素。 但也有個(gè)別研究顯示[7]，輕中度的心力衰竭患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上分別加用ARB（氯沙坦和坎地沙坦）治療6個(gè)月后，其血漿BNP濃度無明顯改變。 2.4 醛固酮拮抗劑 研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用醛固酮拮抗劑（螺內(nèi)酯）可以進(jìn)一步降低心力衰竭的死亡率，這一點(diǎn)在重度心力衰竭時(shí)尤為明顯，這主要與拮抗醛固酮、抑制心肌間質(zhì)重塑作用有關(guān)。 目前的研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，螺內(nèi)酯可以進(jìn)一步降低心力衰竭患者血漿BNP濃度。Feola等[18]將51名充血性心力衰竭(CHF)的患者(NYHAI-III,LVEF≤40%)隨機(jī)分為A、B兩組,A組予標(biāo)準(zhǔn)治療加用低劑量的螺內(nèi)酯，B組(對照組)僅予標(biāo)準(zhǔn)治療, 隨訪6個(gè)月后顯示，A組BNP明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在B組BNP無明顯改變。Macdonald等[19]入選43名CHF患者（心功能I-II），隨機(jī)分為安慰劑組（標(biāo)準(zhǔn)治療＋安慰劑）和螺內(nèi)酯組（標(biāo)準(zhǔn)治療＋螺內(nèi)酯），隨訪3個(gè)月后顯示，兩組BNP濃度均下降，螺內(nèi)酯組下降更明顯。 2.5 鈣通道阻滯劑（CCB） CCB一般不推薦用于CHF的治療，原因是這類藥物的短效劑型可反射興奮交感神經(jīng)和增加兒茶酚胺釋放，對CHF的預(yù)后不利。但長效劑型如氨氯地平則無此不良作用，對CHF的以往研究結(jié)果是中性。但近來有研究表明長效型CCB可減少新發(fā)心力衰竭的發(fā)生，今后有可能用于心力衰竭的尤其是伴有高血壓的心力衰竭的治療。 有關(guān)CCB治療心力衰竭對BNP影響報(bào)道很少見。在PRAISE II（前瞻性隨機(jī)氨氯地平生存評估研究II）[20]中，共納入181名非缺血性心肌病的心力衰竭患者，隨機(jī)分為兩組，一組標(biāo)準(zhǔn)治療加氨氯地平(10 mg/天)，另一組則加用安慰劑。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，氨氯地平明顯降低患者2周和26周血漿BNP的濃度。 2.6 其它 正性肌力藥物：很少見強(qiáng)心苷類和非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物對心力衰竭患者BNP影響的報(bào)告。有一項(xiàng)研究顯示[21]，靜脈注射和口服地高辛3天、6天可能升高心力衰竭患者血漿BNP濃度。但是,尚無大型有關(guān)地高辛對BNP影響特別是長期治療對BNP的影響的臨床試驗(yàn)。另外，有報(bào)告靜脈注射毛花強(qiáng)心苷丙也能升高濃度BNP濃度[22]。 其它利尿劑和擴(kuò)血管藥物：有研究表明[23]，呋噻米和硝普鈉合用可以明顯降低急性心力衰竭患者血漿BNP濃度，這可能與其減輕心臟前負(fù)荷，從而降低室壁張力有關(guān)。還有研究顯示[24]，呋噻米和卡托普利聯(lián)合應(yīng)用5到7天，可以明顯降低失代償CHF患者血漿BNP濃度，并認(rèn)為BNP可以用于評估藥物治療CHF的療效。 3 展望 綜上所述，BNP作為抗心力衰竭藥物的客觀生化指標(biāo)已經(jīng)得到了初步的認(rèn)識(shí)。但還存在不少問題，如：BNP的檢測方法未統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化；各家實(shí)驗(yàn)室評估心力衰竭界值還有差別；腦鈉肽不同的檢測指標(biāo)如BNP、NT－BNP的確切臨床價(jià)值有待于進(jìn)一步的研究；特別是各種藥物（即使同一類藥物）治療心力衰竭對BNP影響的研究結(jié)果不盡相同。另外，血漿BNP濃度不但與心力衰竭有關(guān)，還受其它的心血管疾病及其它系統(tǒng)的疾病，如腎功能衰竭、肝硬化的影響。盡管如此，隨著研究的深入，在不遠(yuǎn)的將來，BNP可能作為藥物治療某些類型CHF的臨床指標(biāo)，用于指導(dǎo)CHF的治療；甚至可能作為抗心力衰竭藥物療效的預(yù)測指標(biāo)而用于某些類型抗心力衰竭藥物的篩查。 |
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