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中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致抑郁癥的關(guān)鍵蛋白 已有3人參與
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本人在元素商城的行業(yè)熱點(diǎn)看到的文章，前來(lái)分享 中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致抑郁癥的關(guān)鍵蛋白 2013-09-03 14:07:26 來(lái)源：生物探索 根據(jù)發(fā)表在《科學(xué)》上的研究論文，經(jīng)過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)，中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大腦中傳遞獎(jiǎng)賞信息的核心區(qū)域“外側(cè)韁核”的一種蛋白βCaMKII是導(dǎo)致抑郁癥的決定性因素，該蛋白高水平表達(dá)時(shí)，大鼠出現(xiàn)典型抑郁癥狀，而抑制此蛋白的水平可見(jiàn)改善大鼠的抑郁癥狀，以此蛋白為標(biāo)靶或可開(kāi)發(fā)出新的抑郁癥療法。 如果沒(méi)有得到期望中的獎(jiǎng)賞，不管是人還是動(dòng)物，都會(huì)失望或感到“郁悶”�？茖W(xué)家最近發(fā)現(xiàn)了參與此過(guò)程的腦內(nèi)“抑郁分子”, 為抑郁癥的基因治療提供了新的靶點(diǎn)。2013年8月30日，國(guó)際著名期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表了中科院神經(jīng)科學(xué)研究所胡海嵐研究組有關(guān)抑郁癥分子機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)、題為《外側(cè)韁核中的 βCaMKII 介導(dǎo)抑郁癥的核心癥狀》的研究文章。文章通過(guò)蛋白定量質(zhì)譜分析，腦區(qū)定點(diǎn)基因表達(dá)，電生理以及行為學(xué)等手段發(fā)現(xiàn)并證明了大腦中傳遞獎(jiǎng)賞信息的核心區(qū)域“外側(cè)韁核”的一種鈣蛋白激酶家族成員 βCaMKII 在抑郁核心癥狀的形成中起決定作用。據(jù)悉，該項(xiàng)研究工作得到了科技部973項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院百人計(jì)劃、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家杰出青年基金以及上海市浦江人才計(jì)劃等資助。 《科學(xué)》審稿專(zhuān)家分別評(píng)價(jià)稱(chēng)， “這是一個(gè)非常令人信服、具有創(chuàng)新性的研究。它揭示了βCaMKII在抑郁癥模型中，介導(dǎo)外側(cè)韁核可塑性的重要功能” 、 “我覺(jué)得這項(xiàng)研究不僅具有廣泛的科學(xué)意義，而且在闡明這個(gè)蛋白如何參與抑郁行為表型中，做出了卓越的工作，適合在《科學(xué)》雜志上發(fā)表�！� 當(dāng)今社會(huì)，抑郁癥越來(lái)越普遍，已成為現(xiàn)代社會(huì)最嚴(yán)重的精神疾病之一，嚴(yán)重影響人類(lèi)生活。但人們對(duì)于抑郁癥的成因一直沒(méi)有明確認(rèn)識(shí)。學(xué)術(shù)界最新的觀點(diǎn)認(rèn)為抑郁癥的成因主要是大腦在響應(yīng)外界刺激時(shí)（比如壓力），因?yàn)槟承┓肿蛹凹?xì)胞水平的病理性可塑性變化，最終導(dǎo)致大腦特定環(huán)路的神經(jīng)活動(dòng)發(fā)生了改變。 strong>抑郁癥狀產(chǎn)生的核心區(qū)域 近年來(lái)，大腦中傳遞獎(jiǎng)賞信息的核心區(qū)域外側(cè)韁核（LHb），作為介導(dǎo)從前腦向中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）等獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)傳遞信息的核心樞紐，被認(rèn)為是參與抑郁癥形成的關(guān)鍵腦區(qū)。據(jù)胡海嵐介紹，韁核是大腦的一個(gè)重要組成部分，分內(nèi)外側(cè)兩部分，它位于大腦皮層下、腦的中軸線附近，聯(lián)系著分泌多巴胺、五羥色胺等“快樂(lè)激素”的相關(guān)腦區(qū)。神經(jīng)影像學(xué)以及抑郁動(dòng)物模型中的研究表明，在抑郁狀態(tài)下這一區(qū)域表現(xiàn)過(guò)度活躍。因此對(duì)于這一現(xiàn)象背后分子機(jī)制的研究對(duì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)以及治療抑郁癥有著非常重要的意義。 為了解“外側(cè)韁核”的分子機(jī)制，中科院上海生命科學(xué)研究院的研究人員博士生李坤、周濤首先與美國(guó) Scripps 研究所 John Yates 實(shí)驗(yàn)室的廖魯劍及 Catherine Wong 合作，利用定量蛋白質(zhì)分析，通過(guò)比較正常大鼠和抑郁大鼠模型（由美國(guó) Fritz Henn 教授提供）的韁核，篩選出了一系列表達(dá)異常的分子，并經(jīng)過(guò)western免疫印記技術(shù)確認(rèn)了鈣/鈣調(diào)蛋白激酶II家族中的成員βCaMKII分子的表達(dá)水平在多種抑郁動(dòng)物模型的外側(cè)韁核中明顯上調(diào)：與正常大鼠相比βCaMKII的含量在先天抑郁大鼠腦中高出近一倍。 strong>調(diào)控抑郁癥的βCaMKII蛋白 βCaMKII是調(diào)節(jié)神經(jīng)中鈣活動(dòng)的重要蛋白，在大腦中隨處可見(jiàn)。不過(guò)，當(dāng)它出現(xiàn)在大腦中韁核部位時(shí)，就會(huì)充當(dāng)起“失望使者”，將憂(yōu)郁、絕望等“負(fù)能量”傳遍整個(gè)大腦。如果它的表達(dá)水平異常增高，則會(huì)使人或老鼠籠罩在抑郁的陰影下，天長(zhǎng)日久，便會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)細(xì)胞的病變，甚至使人產(chǎn)生自殺傾向。 圖中描繪了外側(cè)韁核（圖中綠色示意部分）與兩種情緒狀態(tài)下的老鼠 為了進(jìn)一步明確 βCaMKII 表達(dá)變化與抑郁表型的關(guān)系，研究人員構(gòu)建了高效的病毒載體并在老鼠的外側(cè)韁核進(jìn)行定點(diǎn)注射，“定向”調(diào)高“抑郁分子”的表達(dá)水平，結(jié)果表明在外側(cè)韁核過(guò)表達(dá) βCaMKII 可以誘導(dǎo)正常老鼠表現(xiàn)出典型的抑郁癥狀——原本大鼠愛(ài)喝糖水，但此時(shí)居然對(duì)糖水失去了興趣；溺水時(shí)，大鼠也更容易陷入絕望而放棄游泳自救。 這一誘導(dǎo)作用具有亞型特異性，因?yàn)檫^(guò)表達(dá) CaMKII 家族的另一亞型分子aCaMKII 并不會(huì)引起抑郁癥狀。在外側(cè)韁核進(jìn)行的電生理記錄顯示過(guò)表達(dá)βCaMKII后，外側(cè)韁核神經(jīng)元的突觸傳遞與動(dòng)作電位輸出活動(dòng)也明顯增強(qiáng)。而通過(guò)RNA干擾技術(shù)特異性地調(diào)低先天抑郁大鼠大腦的的βCaMKII表達(dá)水平，各種先天的抑郁癥狀都得到明顯改善。此外，降低天生抑郁動(dòng)物模型的βCaMKII 的激酶活性以及阻斷βCaMKII 的下游分子谷氨酸受體 GluR1 也可以達(dá)到同樣的抗抑郁效果。 這項(xiàng)研究找到了一種新的抑郁癥分子機(jī)制，即在外側(cè)韁核神經(jīng)元中βCaMKII的增加會(huì)導(dǎo)致韁核過(guò)度興奮，從而增強(qiáng)了對(duì)其下游相關(guān)腦區(qū)諸如腹側(cè)被蓋區(qū)VTA與中縫背核DR的抑制，最終導(dǎo)致了快感缺失與行為絕望的核心抑郁癥狀。 研究展望 研究工作結(jié)合了分子、行為和電生理等多層面手段，首次確定了 βCaMKII 是導(dǎo)致韁核過(guò)度興奮和抑郁表型的關(guān)鍵分子，揭示了新的抑郁癥發(fā)病機(jī)理，并且為治療抑郁癥的核心癥狀提供了新的視角和分子靶點(diǎn)，可進(jìn)一步開(kāi)發(fā)療法。論文第一作者、神經(jīng)所博士生李坤說(shuō)，人與大鼠的βCaMKII同源性達(dá)到93％，這個(gè)分子很可能也是人類(lèi)罹患抑郁癥的關(guān)鍵之一。 研究負(fù)責(zé)人胡海嵐教授在接受記者采訪時(shí)也表示他們將進(jìn)一步研究該蛋白在抑郁發(fā)病過(guò)程中的機(jī)制，以及抗抑郁藥物如何影響其含量水平：“以前，人們認(rèn)為‘快樂(lè)激素’決定了人是否會(huì)得抑郁癥，很多藥物也就此研發(fā)，但由于那些‘激素’作用廣泛，抗抑郁藥物副作用巨大。然而‘失望分子’只在韁核外側(cè)起作用，如能研發(fā)出具有針對(duì)性的藥物，將可使抗抑郁藥物更安全有效。”目前全球約有1億人飽受抑郁癥的困擾，這一發(fā)現(xiàn)具有非常廣闊的潛在應(yīng)用前景。 參考文獻(xiàn) βCaMKII in Lateral Habenula Mediates Core Symptoms of Depression文獻(xiàn)檢索：DOI: 10.1126/science.1240729 The lateral habenula (LHb) has recently emerged as a key brain region in the pathophysiology of depression. However, the molecular mechanism by which LHb becomes hyperactive in depression remains unknown. Through a quantitative proteomic screen, we found that expression of the β form of calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II (βCaMΚΙΙ) was significantly up-regulated in the LHb of animal models of depression and down-regulated by antidepressants. Increasing β-, but not α-, CaMKII in the LHb strong... The lateral habenula (LHb) has recently emerged as a key brain region in the pathophysiology of depression. However, the molecular mechanism by which LHb becomes hyperactive in depression remains unknown. Through a quantitative proteomic screen, we found that expression of the β form of calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II (βCaMΚΙΙ) was significantly up-regulated in the LHb of animal models of depression and down-regulated by antidepressants. Increasing β-, but not α-, CaMKII in the LHb strongly enhanced the synaptic efficacy and spike output of LHb neurons and was sufficient to produce profound depressive symptoms, including anhedonia and behavioral despair. Down-regulation of βCaMKII levels, blocking its activity or its target molecule the glutamate receptor GluR1 reversed the depressive symptoms. These results identify βCaMKII as a powerful regulator of LHb neuron function and a key molecular determinant of depression. |
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現(xiàn)在抑郁的人越來(lái)越多了。我覺(jué)得要從根本解決問(wèn)題，而不是一個(gè)蛋白分子 
3樓2013-09-11 11:29:59
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