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癡夢(mèng)瀟湘木蟲 (著名寫手)
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GSK2606414能否敲開治療阿爾茲海默病的大門？ 已有9人參與
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10月9日，Sci Transl Med發(fā)表一篇題為“Oral Treatment Targeting the Unfolded Protein Response Prevents Neurodegeneration and Clinical Disease in Prion-Infected Mice”的論文，很快被貼上“historic breakthrough”、“turning point”的標(biāo)簽，引起全球轟動(dòng)。 這篇文章的關(guān)鍵詞是GSK2606414（PERK抑制劑，最初公布于J Med Chem. 2012, 55, 7193-7207.，我之前沒(méi)注意到。）、朊病毒蛋白、阿爾茲海默病（我之前曾留意過(guò)朊病毒與阿爾茲海默病的關(guān)聯(lián)，見(jiàn)http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101fkot.html。）。 朊病毒（prion）復(fù)制會(huì)產(chǎn)生大量朊病毒蛋白（prion protein），這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)能持續(xù)刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，誘導(dǎo)錯(cuò)誤折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response），進(jìn)而減少蛋白質(zhì)的合成。錯(cuò)誤折疊蛋白反應(yīng)本來(lái)是機(jī)體的一種自我保護(hù)方式，然而持續(xù)地抑制轉(zhuǎn)錄，會(huì)導(dǎo)致某些關(guān)鍵的蛋白不能正常合成，最終引起神經(jīng)元的死亡。 錯(cuò)誤折疊蛋白反應(yīng)啟動(dòng)會(huì)導(dǎo)致PERK磷酸化（PERK-P），PERK-P進(jìn)而磷酸化eIF2的α亞基（eIF2α-P），eIF2α-P抑制轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)。在阿爾茲海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、朊病毒病等神經(jīng)退行性患者大腦中都發(fā)現(xiàn)PERK-P、eIF2α-P增加。 2012年的一篇Nature（Nature. 2012, 485(7399), 507-511.）報(bào)道，給小鼠注射慢病毒載體（lentiviral vectors）過(guò)度表達(dá)GADD34（e IF2α-P去磷酸化酶，抑制錯(cuò)誤折疊蛋白反應(yīng)），能夠延長(zhǎng)小鼠的生存期，而給小鼠注射salubrinal（GADD34抑制劑，促進(jìn)錯(cuò)誤折疊蛋白反應(yīng)），小鼠死得更快。這些結(jié)果說(shuō)明，錯(cuò)誤折疊蛋白反應(yīng)對(duì)朊病毒病是不利的，它會(huì)通過(guò)減少蛋白合成而加速神經(jīng)細(xì)胞死亡。但通過(guò)給患者注射病毒來(lái)表達(dá)GADD34畢竟不現(xiàn)實(shí)，這不就是電影《猩球崛起》的劇情嗎？ 而小分子GSK2606414的成藥性就非常好了，它能夠輕松地透過(guò)血腦屏障，brain/plasma濃度比為0.56。在臨床前研究中，首先給小鼠注射朊病毒建模，在第7周（癥狀出現(xiàn)前）或第9周（癥狀出現(xiàn)）時(shí)口服GSK2606414 (50 mg/kg)。結(jié)果顯示：（圖B）對(duì)照組記憶丟失，而第7周組記憶維持，但第9周組未能逆轉(zhuǎn)記憶丟失；（圖C）對(duì)照組掘洞行為下降，第7周組掘洞行為維持，第9周組逆轉(zhuǎn)掘洞行為下降。 研究人員留意了GSK2606414的副作用，治療組血糖為10-15 mM，而對(duì)照組為8-10 mM，不過(guò)都低于糖尿病界線22 mM，另外治療組體重降低20%。這應(yīng)該是PERK抑制劑的on-target副作用，之前報(bào)道的PERK基因敲除小鼠也有類似反應(yīng)（Mol Cell. 2001, 7, 1153-1163.） 雖然GSK2606414不太可能進(jìn)入臨床，但希望它能敲開更多的未知之門，比如阿爾茲海默病、胰島素抵抗。 [ Last edited by 癡夢(mèng)瀟湘 on 2013-10-12 at 00:41 ] |
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