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tdhy鐵桿木蟲 (著名寫手)
金藪居士
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沒想到吧-----BFS無菌灌裝 已有2人參與
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吹/灌/封無菌灌裝工藝（Blow/Fill/Seal，以下簡稱BFS無菌灌裝 工藝）是目前無菌藥品生產(chǎn)工藝中無菌保障級別高、生產(chǎn)效率高、生產(chǎn) 成本低的無菌灌裝工藝。由于BFS無菌灌裝工藝及產(chǎn)品的特殊功能，決 定了它將逐步取代傳統(tǒng)的“洗、灌、封工藝”，成為無菌藥品生產(chǎn)的必 然發(fā)展趨勢。 技術(shù)先進的BFS無菌灌裝工藝 BFS無菌灌裝工藝的出現(xiàn)，應以1962年德國工程師GerhardHansen發(fā) 明的BFS機器為標志。BFS機器可以在計算機程序控制下自動完成所有物 料管線的在線清洗/在線滅菌（CIP/SIP），使制瓶、灌裝、封口3種工 藝過程均在A級風淋室保護下的同一無菌工位完成。整個生產(chǎn)過程由計 算機程序控制，按設定的工藝參數(shù)自動完成。工藝過程中可能出現(xiàn)的風 險（環(huán)境、溫度、壓差、執(zhí)行程序的完整性等因素）都由計算機控制系 統(tǒng)全過程監(jiān)控；整個生產(chǎn)過程中的各項參數(shù)完整地儲存在機載計算機系 統(tǒng)中，可隨時查閱，但不可更改，從而最大限度地減少了人為干預。生 產(chǎn)工藝的完整性和控制參數(shù)的重現(xiàn)性非�？煽�，是目前無菌保障能力最 強的無菌灌裝工藝。 BFS無菌灌裝工藝還有許多獨有的技術(shù)、效益優(yōu)勢。BFS機器可以在 無菌狀態(tài)下自制容器，無需對容器進行清洗和滅菌，節(jié)約工藝用水和能 源，有利于環(huán)保；BFS機器模塊化設計，一臺設備就像一個小工廠，可 自動完成吹、灌、封全部工藝過程。設備占地面積小，潔凈生產(chǎn)區(qū)域面 積小，節(jié)約基礎建設投資；BFS機器可根據(jù)產(chǎn)品和工藝需要，使用聚丙 烯/聚乙烯（PP/PE）兩種材料，綜合生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品附加值高。 BFS技術(shù)與相關(guān)法規(guī) BFS無菌灌裝工藝已有近50年的安全應用歷史。為了更好地推廣使 用這項無菌灌裝技術(shù)，許多國家和地區(qū)都制定了相應的法規(guī)和技術(shù)規(guī)范。 中國、美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)在GMP和藥典等法規(guī)性文件中對 BFS無菌灌裝工藝都作了相應的規(guī)范。 為了鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)使用BFS無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌藥品，提高 我國無菌藥品的質(zhì)量和無菌藥品的研發(fā)能力，我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 規(guī)范（2010）》在附錄一（無菌藥品）中新增了第五章《吹灌封技術(shù)》。 “第十七條用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備自身應裝有A級 空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級區(qū)的式樣，該設備至少應當安 裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均 應當達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應當達到標準。 用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區(qū)環(huán) 境中。” 上述法規(guī)明確了使用BFS技術(shù)可以生產(chǎn)非最終滅菌和最終滅菌兩種 無菌產(chǎn)品，同時在設備選型安裝、生產(chǎn)環(huán)境控制、人員培訓等方面作了 明確的規(guī)范。 美國是無菌藥品研發(fā)、生產(chǎn)大國和強國，也是BFS技術(shù)應用比較規(guī) 范的國家。在國際吹/灌/封操作者協(xié)會（BFSIOA）的會員中有近半數(shù)的 成員來自美國；輝瑞制藥公司等制藥巨頭在BFS技術(shù)平臺上研發(fā)出了大 量的新藥品。FDA和美國藥典（USP）在相應的技術(shù)報告中也對BFS無菌 灌裝技術(shù)進行了較為系統(tǒng)的研究和闡述。特別是對BFS無菌灌裝技術(shù)的 無菌保障水平的評價和要求，客觀真實地反映了BFS無菌灌裝技術(shù)的無 菌保障能力和產(chǎn)品的安全性。 USP（1116）《潔凈室和其他受控環(huán)境的微生物學評價》（目前出 現(xiàn)的先進無菌操作綜述）中對BFS無菌灌裝技術(shù)先進性和安全性作出了 科學的評價：“吹瓶-灌裝-封口三合一技術(shù)把容器的成型、溶液的灌裝、 容器的封口在同一臺設備上完成。從容器成型到封口過程，不間斷工作， 極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌效果。這種技術(shù)已經(jīng)使用了大約30 年，已經(jīng)證明污染率在0.1%以下。通過總結(jié)和分析介質(zhì)灌裝的數(shù)據(jù)，印 證了吹瓶-灌裝-封口三合一系統(tǒng)的污染率可以達到0.001%�！� 歐洲是BFS技術(shù)的發(fā)源地，BFS無菌灌裝工藝在歐洲應用的領域也比 較廣泛，產(chǎn)品涉及到醫(yī)藥、食品、化妝品、護理用品、醫(yī)療器械等領域。 歐盟藥品管理部門對BFS無菌灌裝工藝有比較系統(tǒng)的法規(guī)和技術(shù)要求。 與BFS無菌灌裝工藝相配套的指導性技術(shù)文件也比較多，如《EMEA直接 接觸塑料包裝材料指導原則》、《溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹》、 《藥品生產(chǎn)中計算機處理系統(tǒng)的驗證指南》等。 綜合各國有關(guān)BFS技術(shù)的法規(guī)，可以基本明確BFS無菌灌裝工藝的法 規(guī)內(nèi)涵： 1.BFS無菌灌裝工藝的整個生產(chǎn)過程由一臺設備自動完成，吹/灌/ 封工藝過程在A級風淋保護下的同一工位完成。 2.BFS無菌灌裝工藝可以生產(chǎn)非最終滅菌和最終滅菌兩種無菌產(chǎn)品。 生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的設備應安裝在C級環(huán)境中的A級層流下，人員按A /B級要求更衣，環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態(tài)條件 下，環(huán)境中的微生物應當達到標準；生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品時設備應安裝在 D級環(huán)境中的A級層流下，對環(huán)境中的微粒和微生物沒有具體要求。 3.BFS無菌灌裝工藝符合各國無菌藥品生產(chǎn)的法規(guī)要求。近50年的 應用史驗證了BFS工藝是一種技術(shù)成熟、無菌保障能力強、應用范圍廣 的無菌灌裝工藝。 在制藥行業(yè)的應用 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010）》在附錄一（無菌藥品）中第二 章《原則》： “第三條無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求，應當最 大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受 的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須 嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量 特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）�！� 上述條款足以說明無菌藥品生產(chǎn)技術(shù)是要求最嚴格、風險最大的制 藥技術(shù)�！拔⑸铩⒏鞣N微粒和熱原的污染”，因設備和工藝等原因在 無菌藥品生產(chǎn)中一直是控制的難點。因此，無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)歷來就是 藥監(jiān)部門監(jiān)管的重點。消除無菌藥品中的“微生物、各種微粒和熱原的 污染”也是目前實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010）》的重點和難點。 目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)無菌藥品基本以最終滅菌工藝為主，因 設備、系統(tǒng)不能實現(xiàn)在線清洗/在線滅菌（CIP/SIP），微生物無法得到 有效的控制，依賴最終滅菌也會存在產(chǎn)品中熱源超標的風險。容器以玻 璃容器為主，特別是小容量注射劑基本都使用玻璃安瓿。玻璃容器在運 輸、生產(chǎn)、使用、儲存過程中都會產(chǎn)生不溶性微粒，產(chǎn)品很難達到“最 大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染”的要求。 用BFS無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌藥品可以最大限度地降低產(chǎn)品中微生 物、不溶性微粒和熱源的污染。BFS機器可在計算機程序控制下自動完 成CIP/SIP，結(jié)果安全可靠，設備“黑白分區(qū)”安裝，生產(chǎn)期間灌裝間 可實現(xiàn)無人員操作，整個工藝過程的無菌保障能力極強。因產(chǎn)品實現(xiàn)了 無菌灌裝、正常情況不需高溫滅菌、不會產(chǎn)生“新物質(zhì)”，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn) 定、內(nèi)在品質(zhì)高。塑性材料在生產(chǎn)和使用中不會產(chǎn)生“不溶性微�！�， 容器“魯爾口”對接，取藥時外界空氣不會進入容器內(nèi)，產(chǎn)品實現(xiàn)了無 菌生產(chǎn)、無菌使用，是真正的無菌藥品。 用BFS工藝生產(chǎn)無菌藥品，可選擇最終滅菌和非最終滅菌兩種工藝 過程。 1.最終滅菌工藝：對生產(chǎn)環(huán)境（D級，不要求在線檢測）無菌保障 措施要求相對非最終滅菌工藝較寬松（不強制要求進行培養(yǎng)基模擬灌裝 試驗）。BFS設備的CIP/SIP功能加上產(chǎn)品灌裝后進行最終滅菌，可以得 到較好的無菌保障水平（SAL)，塑性容器基本不產(chǎn)生不溶性微粒。但采 用最終滅菌工藝容器要使用耐熱的PP材料。PP材料雖可獲得較高的透光 率，但因PP材料含有添加劑，有的藥品在高溫滅菌時會同容器出現(xiàn)“相 容性”問題。PP材料在容器制作過程中需要較高的溫度和較大的合模力， 對設備有特殊的要求，生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)控制有一定的難度。 2.非最終滅菌工藝：即在整個工藝過程中均采用無菌工藝。非最終 滅菌工藝可以充分發(fā)揮BFS無菌灌裝工藝的優(yōu)勢，但在整個工藝過程中 對無菌保障能力要求較嚴格。原輔料要符合無菌原料要求生產(chǎn)環(huán)境最低 要達到C級要求，生產(chǎn)期間微生物和塵埃粒子要在線檢測。稱量、配制 系統(tǒng)和整個工藝過程都要符合無菌工藝要求，生產(chǎn)工藝和操作人員要通 過培養(yǎng)基模擬灌裝驗證。正常情況下產(chǎn)品不需要高溫滅菌,容器可以采 用符合歐洲藥典要求，不含任何添加劑的PE材料(如PE3020D)，可以同 大多數(shù)藥品保持良好的“相容性”。產(chǎn)品也不會因高溫產(chǎn)生“新物質(zhì)”， 產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，特別適合熱敏性藥物、生化藥、疫苗等無菌藥品的生產(chǎn)。 3.BFS無菌灌裝工藝的應用范圍非常廣泛，只要產(chǎn)品具有一定的流 動性（可以通過0.2微米的除菌過濾器），能通過同塑包材的相容性試 驗，都可以采用BFS無菌灌裝工藝進行無菌灌裝。目前BFS無菌灌裝工藝 主要用于大小容量注射劑、眼科治療與護理制劑、呼吸科制劑、生物制 品、疫苗、保健化妝品及其他復雜制劑的無菌生產(chǎn)。 國產(chǎn)BFS無菌灌裝設備 目前，國內(nèi)已有能生產(chǎn)BFS生產(chǎn)線全套設備的企業(yè)，其憑借雄厚的 技術(shù)實力和先進的加工手段，可以根據(jù)用戶的不同需要，提供BFS無菌 生產(chǎn)線的全套設備。國產(chǎn)BFS無菌灌裝生產(chǎn)線主要設備包括：可實現(xiàn)CIP /SIP的無菌配制系統(tǒng)、BFS無菌灌裝設備及產(chǎn)品灌裝后處理設備三部分。 比如，湖南千山藥機生產(chǎn)的無菌配制系統(tǒng)可實現(xiàn)CIP/SIP，溫度、時間、 pH值、計量等均可實現(xiàn)在線監(jiān)控�？茖W合理的管線、閥門組合技術(shù)，可 使溶液在系統(tǒng)內(nèi)的無菌狀態(tài)下保留較長時間。BFS無菌灌裝設備，可在 計算機系統(tǒng)控制下自動完成CIP/SIP和整個生產(chǎn)過程。模具的組合化、 個性化設計，可最大限度地滿足用戶在產(chǎn)品規(guī)格和包裝形式上的不同需 求。設備提供的強大合模力及產(chǎn)品二次冷卻裝置可以滿足不同產(chǎn)品、不 同塑材的加工需要。國產(chǎn)BFS生產(chǎn)線合理的價格、完善的售后服務及快 捷的配件供應，可解除用戶在生產(chǎn)過程中的后顧之憂，降低設備維護成 本。 現(xiàn)在，國內(nèi)外已有近20家藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇了我國生產(chǎn)的BFS設備， 產(chǎn)品覆蓋大小容量注射劑、滴眼液、無菌護理產(chǎn)品等劑型。為了加速推 廣BFS無菌灌裝技術(shù)，提高我國無菌藥品質(zhì)量，國內(nèi)的BFS生產(chǎn)企業(yè)正加 快BFS項目的“交鑰匙”工程建設，目前已在國內(nèi)外承建了數(shù)條BFS無菌 灌裝生產(chǎn)線的“交鑰匙”工程。其中，國內(nèi)第一條非最終滅菌小容量塑 料安瓿生產(chǎn)線的交鑰匙工程已在近期通過了我國GMP認證。 先進的技術(shù)、樣板工程的示范、專業(yè)工程/工藝技術(shù)人員參與的工 藝流程設計和員工培訓，可以幫助用戶最大限度地減少投資風險，快速 取得投資回報。 |
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