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鐵桿木蟲 (正式寫手)

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專業(yè): 呼吸系統(tǒng)腫瘤

[交流] 再議晚期非小細胞肺癌的維持治療

目前，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）有兩大治療新策略：一是根據(jù)EGFR基因突變狀態(tài)、ALK 融合基因表達水平選擇一線治療方案，二是維持治療。幾乎所有的一線化療藥物都已進行過維持治療的嘗試（表1），最終獲批的藥物為培美曲塞和厄洛替尼/吉非替尼，并被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南所推薦。目前業(yè)內(nèi)根據(jù)維持治療研究的陽性結(jié)果，極力推崇維持治療藥物進入臨床實踐階段。但是，人們應(yīng)該直面并思考目前維持治療存在的八大問題。

評估維持治療金標準：OS還是PFS？

維持治療是指晚期 NSCLC患者在完成 4~6 個周期一線化療后疾病穩(wěn)定、身體狀況允許情況下的繼續(xù)治療，以進一步推遲疾病進展時間，改善患者生活質(zhì)量，延長生存時間。以無進展生存期（PFS）為指標評價維持治療臨床效果，具有出現(xiàn)事件快、研究時間短、不受后續(xù)治療影響等優(yōu)勢，但易受檢查、時間影響，并存在主觀性偏差，易造成試驗結(jié)果不準確。

更換新藥物或使用初始方案中非鉑類藥物繼續(xù)治療均可延長 PFS，但大部分研究顯示繼續(xù)治療并未延長總生存期（OS）或僅具微弱優(yōu)勢。更重要的是，維持治療研究所用的藥物恰恰已被二線治療研究證實有效，所以可認為維持治療組提早接受了二線治療。

在此類對照組未接受類似有效治療的研究設(shè)計中，僅憑維持治療組 PFS 獲益并不能證明治療策略的正確性。作者認為，OS 作為維持治療策略評估的標準和決策更為合理。

提早應(yīng)用二線藥物可否顯著延長 OS？

根據(jù)維持治療方案的不同，維持治療臨床試驗可分為兩種：第一，轉(zhuǎn)換維持治療，即臨床研究從標準含鉑雙藥方案轉(zhuǎn)換為不同的單藥方案；第二，繼續(xù)維持治療，即繼續(xù)給予無鉑類藥物治療。轉(zhuǎn)換維持治療的實質(zhì)是于最佳時機給予二線治療（早治療 /晚治療），而繼續(xù)維持治療的實質(zhì)是以最佳持續(xù)時間行一線治療。

在轉(zhuǎn)換維持治療方面，理論上試驗組（早二線治療）比對照組（晚二線治療）患者獲益更多，且須保證后者應(yīng)用了維持治療藥物。但表 1 所列舉的維持治療研究中，僅 Fidias試驗設(shè)計了早二線治療與晚二線治療的頭對頭比較，且結(jié)果顯示試驗組與對照組患者的OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

其他4 項轉(zhuǎn)換維持治療研究中，除SATURN 外（試驗組比對照組OS 延長 1 個月），其余研究中兩組OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究不能表明提早應(yīng)用二線治療藥物可顯著延長 OS。
維持治療中對照組是否接受了充分治療？
在維持治療中，對照組患者疾病進展后是否接受了合理的治療是該類試驗成敗與否的關(guān)鍵因素。實際上，60% 患者一線治療失敗后無法接受其他治療，即使進入二線治療階段，也不能保證患者可使用維持治療藥物。目前在維持治療研究中對照組的非標準二線治療或與維持治療組的治療藥物不能完全匹配，該偏差影響結(jié)果的科學(xué)性。
維持治療可使哪些患者獲益？
如果一種藥物能夠使維持治療組患者PFS、OS均獲益，但分層分析結(jié)果顯示并非所有接受維持治療的患者獲益均等，那么哪些患者最能從維持治療獲益呢？
SATURN研究結(jié)果顯示，疾病穩(wěn)定的患者為受益人群，而一線治療后疾病緩解的患者完全沒有獲益。歐洲藥品管理局認為，在該前提下厄洛替尼維持治療應(yīng)僅限于已出現(xiàn)疾病進展但按照實體瘤 RESIST 評價標準腫瘤增長體積未到 20%的患者。所以疾病進展緩慢但提早接受二線治療的患者是真正的獲益者。
此外，小分子化合物（EGFR-TKI）轉(zhuǎn)換維持治療是否有益于 EGFR 野生型患者也值得人們關(guān)注。INFORM和 SATURN 臨床試驗顯示，酪氨酸激酶突變陽性患者的PFS與突變陰性患者顯著不同。一項多中心隨機雙盲對照Ⅲ b期臨床試驗評估了化療 + 貝伐珠單抗治療后，應(yīng)用貝伐珠單抗 + 厄洛替尼對比貝伐珠單抗 + 安慰劑組治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的安全性和有效性。
結(jié)果表明，盡管該研究中 EGFR 野生型患者可獲益，但與突變型患者相比并不明顯。總之，EGFR-TKI 維持治療 EGFR 野生型 NSCLC 晚期患者獲益甚微。
研究設(shè)計的最大桎梏何在？
在大多數(shù)臨床實踐中，不參加臨床研究的患者在首次發(fā)現(xiàn)臨床或影像學(xué)進展時均有可能接受二線治療，此時患者腫瘤體積可能只增加了10%~15%。依照 RECIST 評價標準，納入維持治療臨床試驗的對照組患者需腫瘤增長20% 才符合二線治療介入標準，而此時疾病可能已進展到患者體能狀態(tài)下降、合并癥或猝死等危重階段，從而使患者喪失了接受二線治療的機會。這是臨床研究設(shè)計和規(guī)定壓制了常規(guī)臨床實踐決策而產(chǎn)生的后果。
轉(zhuǎn)換維持治療問題實質(zhì)是何時應(yīng)用有效二線藥物。不能保證所有對照組患者接受有效藥物的二線治療是研究設(shè)計上的嚴重漏洞。
維持治療研究設(shè)計可否選擇6周期含鉑方案？
因在第4~6個周期化療之間常能觀察到腫瘤的持續(xù)縮小，所以在臨床實踐中推薦晚期 NSCLC 患者接受 4~6個周期含鉑化療方案或6個周期化療方案十分常見。迄今所有維持治療的臨床試驗設(shè)計均是對4 個周期含鉑方案治療患者進行隨機分組，并無試驗探究 6個周期化療后維持治療是否有益。據(jù)目前觀察，接受4個周期含鉑化療后繼續(xù)維持治療的PFS 獲益可能與一線治療6個周期患者獲益一致。
今后有必要設(shè)計一項關(guān)于維持治療的隨機對照臨床試驗：一組采用4個周期化療后維持治療的方案，對照組為6個周期化療后休息，6個周期雙藥化療后維持治療組也應(yīng)考慮，才可回答上述問題。
是否需考慮繼續(xù)維持治療藥物的費效比？
晚期NSCLC一線4個周期含鉑化療結(jié)束后，疾病穩(wěn)定患者可繼續(xù)予無鉑藥物治療即繼續(xù)維持治療。與換藥維持治療不同，繼續(xù)維持治療解決的是一線治療的最佳持續(xù)時間。
為了進一步提高與改善維持治療效果，近年開展了多項培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的研究。雖然觀察終點PFS或OS得到一定改善，但是越來越復(fù)雜的維持治療藥物組合、越來越長的用藥時間導(dǎo)致醫(yī)藥費用過高，患者和醫(yī)療保險機構(gòu)不堪重負。在患者、醫(yī)療系統(tǒng)和國家對醫(yī)療花費關(guān)注逐漸加大的背景下，評價和權(quán)衡維持治療費效比也很重要。
如何設(shè)計能客觀評價維持治療核心問題的臨床試驗？
鑒于上述提及的種種問題，人們需設(shè)計更合理的研究來評價不同的治療方案。首先需確定維持治療獲益應(yīng)為患者中的某一類人群；風(fēng)險（包括經(jīng)濟風(fēng)險）和效益都要明確評估；任何治療開始前受試者應(yīng)隨機化分組且評估生活質(zhì)量；一旦非維持治療組患者出現(xiàn)臨床或影像學(xué)進展，應(yīng)接受預(yù)先制定的二線治療方案，以免對照組由于治療不足影響試驗客觀評價。疾病進展的判定應(yīng)采用常規(guī)臨床實踐決策，而非依據(jù) RECIST 評價標準。
結(jié)語
未來維持治療的臨床研究應(yīng)深入可能獲益或適合的亞組患者，設(shè)計嚴謹、科學(xué)、合理且能獨立實施，完善以往試驗缺陷，最終還晚期 NSCLC 維持治療一個真實的面孔。

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1樓 2013-12-27 21:53:56

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