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antibodyknow銅蟲 (初入文壇)
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[交流]
用于人單抗制備的幾種轉(zhuǎn)基因小鼠介紹
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為了開發(fā)全人源的抗體藥物，在上世紀90年代，隨著轉(zhuǎn)基因基因的發(fā)展，多個生物技術(shù)公司成功構(gòu)建了轉(zhuǎn)入人抗體基因的小鼠（如XenoMouse®, HuMAb® Mouse, KM™ mouse 和Kymouse™ 等）。其中前三種轉(zhuǎn)基因小鼠的構(gòu)建盡管這些轉(zhuǎn)人抗體基因小鼠在構(gòu)建的細節(jié)上有些不同，但這些小鼠都具有一些共同特征，包括： 1）通過敲除JH和/或CH基因，小鼠內(nèi)源性重鏈基因位點（locus）被滅活。 2）通過敲除JK和/或CK基因，小鼠內(nèi)源性kappa輕鏈基因位點（locus）被滅活。但小鼠的Lambda輕鏈基因位點依然保留。 3）人抗體重鏈基因，包括主要的VH基因，所有的D基因和JH ，Cμ基因， Cδ基因，和至少一個 Cγ 基因，以及相應(yīng)的表達調(diào)控元件，被成功的轉(zhuǎn)入小鼠基因組。 4）人抗體kappa輕鏈基因，包括主要的Vk基因，所有的Jk基因和CK基因，以及相應(yīng)表達調(diào)控元件，被成功的轉(zhuǎn)入小鼠基因組。 XenoMouse® XenoMouse最早由加州灣區(qū)的Cell Genesys公司開發(fā)，其于1996年將XenoMouse技術(shù)平臺分離出來成立了Abgenix公司。Abgenix是硅谷最成功的故事之一。Abgenix公司成立于1996年，于1998年成功上市，2000年并購了一個生物技術(shù)公司ImmGenics。而且，基于XenoMouse技術(shù)平臺，Abgenix與大量全球知名的生物制藥公司進行合作，共同開發(fā)人源性抗體藥物，包括Amgen，Pfizer, Genentech, Human Genome Sciences, Tobacco等。在2005年底，Amgen公司以22億美元的價格收購了Abgenix。當前，只有Amegen能夠用XenoMouse技術(shù)平臺進行人源性單抗藥物的開發(fā)�；赬enoMouse開發(fā)的第一個單抗藥物是Abgenix與Amgen共同開發(fā)的抗EGFR單抗panitumumab（Vectibix），F(xiàn)DA于2006年批準Panitumumab上市，其是第一個基于轉(zhuǎn)基因小鼠的全人源性單抗藥物，也是批準得的第一個全人源單抗藥物，而來自噬菌體呈現(xiàn)抗體庫技術(shù)的全人源單抗藥物Humira于2008年由FDA批準上市。 HuMab mouse 與XenoMouse類似，HuMab mouse 技術(shù)最早是由加州灣區(qū)的GenPharm International, Inc開發(fā)，Medarex于1997年收購了該公司獲得了HuMab mouse 技術(shù)平臺（Medarex將該技術(shù)平臺稱作UltiMab）。Medarex于1999年在歐洲的丹麥的哥本哈根成立了子公司Genmab公司，并將其UltiMab技術(shù)授權(quán)給Genmab。2009年，BMS(Bristol-Myers Squibb)以24億美元的價格收購了Medarex�；贖uMab mouse開發(fā)的單抗藥物中，最早上市的是Genmab公司開發(fā)的抗CD20單抗ofatumumab （Arzerra），F(xiàn)DA于2009年10月批準其用于治療chronic lymphocytic leukemia。在2011年，F(xiàn)DA批準BMS的抗CTLA4單抗Ipilimumab（ Yervoy）用于黑色素瘤的治療。 KM Mouse 日本的Kyowa Hakko Kirin利用其人工染色體技術(shù)（HAT）首先制備了專人抗體重鏈基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，然后利用此小鼠與Medarex的轉(zhuǎn)入人抗體輕鏈基因的小鼠雜交，最終篩選到同時轉(zhuǎn)入人抗體重鏈和輕鏈基因的小鼠 KM mouse。Kyowa Hakko Kirin的網(wǎng)站顯示，當前至少有5個來自KM mouse 技術(shù)平臺的人單抗藥物在進行臨床研究。 Kymouse Kymouse由英國的Kymab公司開發(fā)。該公司成立于2011年初，在2012年12月首次報道了其KymouseHK小鼠，隨后在2013年4月報道了其KymouseHL小鼠。Kymab于2014年3月在Nature Biotechnology上發(fā)表了其技術(shù)細節(jié)。該類轉(zhuǎn)基因小鼠最大的特點是將人抗體的可變區(qū)基因轉(zhuǎn)入小鼠基因組，而保留小鼠抗體的恒定區(qū)基因，因而這些小鼠的存活性和繁殖性與正常小鼠更類似，而且免疫反應(yīng)更強。該公司預(yù)計在2014Q4發(fā)布其KymouseHKL小鼠和其它轉(zhuǎn)入特定亞型抗體基因的小鼠。在2013年4月該技術(shù)平臺已經(jīng)授權(quán)給Novo Nordisk，用于開發(fā)全人抗體藥物。 |
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2樓2014-07-20 23:16:28
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