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生理藥代動力學(xué)模型（PBPK）在制藥企業(yè)中的應(yīng)用 已有3人參與
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1.【輝瑞應(yīng)用案例】：基于生理藥代動力學(xué)模型(PBPK)預(yù)測21個(gè)化合物經(jīng)靜脈和口服給藥后在人體的PK曲線-- Simulation of human intravenous and oral pharmacokinetics of 21 diverse compounds using physiologically based pharmacokinetic modelling. Jones HM, et al. (2011) Clin Pharmacokinet. 1; 50(5): 331-47. (IF: 6.109) 【摘要】背景：現(xiàn)在，越來越多的制藥企業(yè)都意識到，在化合物篩選過程，提前預(yù)測化合物在人體的PK行為是十分重要的；文獻(xiàn)中也報(bào)道了很多方法來實(shí)現(xiàn)這種預(yù)測。 方法：在本文中，我們比較了GastroPlus軟件內(nèi)建的生理藥代動力學(xué)模型(PBPK)和輝瑞公司日常用的經(jīng)典一房室模型，對人體藥時(shí)曲線預(yù)測的準(zhǔn)確性。選擇了輝瑞公司21個(gè)化合物最為模型藥物，這些化合物臨床前及臨床數(shù)據(jù)都表現(xiàn)出一定的差異性；針對每一個(gè)化合物，分別模擬了靜脈和口服給藥后的藥代動力學(xué)曲線。此外，為了減小預(yù)測的誤差，本研究將實(shí)測的清除率加載到模型中去。 結(jié)果：模擬結(jié)果顯示，PBPK方法的精準(zhǔn)性要由于傳統(tǒng)的一房室模型，而且在很多例子中這種差異都體現(xiàn)出一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析意義。值得一提的是，PBPK模型可以很準(zhǔn)確地預(yù)測被動擴(kuò)散和吸收的過程。當(dāng)然，在清除率和主動轉(zhuǎn)運(yùn)的預(yù)測方面，目前PBPK模型還有一定的局限性，這個(gè)需要在將來的PBPK模型中得到進(jìn)一步的加強(qiáng)。PBPK模型的一個(gè)重要優(yōu)勢，就是對于很多測試化合物，該模型能很準(zhǔn)確地預(yù)測多形狀的藥代曲線。 結(jié)論：通過本研究的評估，闡述了PBPK方法在人體PK預(yù)測方面的功能。PBPK模型可用到藥物研發(fā)各個(gè)階段，以增強(qiáng)對一個(gè)特定化學(xué)系列化合物的理解，指導(dǎo)試驗(yàn)，輔助候選化合物的篩選以及指導(dǎo)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)等。 2.【PK-PD結(jié)合模型】：整合體外和臨床前的體內(nèi)數(shù)據(jù)預(yù)測藥物在人體的有效劑量和藥動行為 Practical Anticipation of Human Efficacious Doses and Pharmacokinetics Using In Vitro and Preclinical In Vivo Data. Heimbach T, Lakshminarayana SB, Hu W, He H. (2009) AAPS J. 11(3):602-14. (IF: 4.386) 【摘要】在藥物早期的研究過程中能否精準(zhǔn)的預(yù)測人體的PK和PD將會起到至關(guān)重要的作用，特別是對于有潛力的化合物，我們必須明確它的安全、有效和可調(diào)控的給藥方案。雖然在人體預(yù)期的給藥劑量的研究中，成功的整合臨床前的PK/PD數(shù)據(jù)所帶來的優(yōu)越性是得到了公認(rèn)的。但是制藥科學(xué)家們在實(shí)際的工作中卻面臨著眾多的困難和挑戰(zhàn)，尤其是化合物因受到吸收、分布、代謝、排泄和處方性質(zhì)等影響后最終引發(fā)的PK/PD的影響。本文分別對BCS I-IV類藥物基于其臨床前數(shù)據(jù)去估算人體的PK/PD，以及通過該模型如何對處方制劑的有效劑量進(jìn)行估算進(jìn)行了綜述。人體預(yù)期給藥劑量的案例表明臨床前和臨床的PK/PD對處方開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)評估、先導(dǎo)候選化合物的篩選和臨床結(jié)果的預(yù)測都起到了非常有效的作用。清除率采用異數(shù)放大的方法進(jìn)行估算，人體表觀分布容積則采用GastroPlus的PBPK模型進(jìn)行表征。并且對利用肝微粒體的體外代謝數(shù)據(jù)進(jìn)行清除率的IVIVE轉(zhuǎn)換從而提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性進(jìn)行了討論。整合先導(dǎo)化合物臨床PK/PD和制劑的信息通過“反向藥理學(xué)策略”的案例可以最大限度的減少PK/PD預(yù)測不確定性。生理模擬軟件GastroPlus可以用來指導(dǎo)臨床前的處方設(shè)計(jì)和估算人體的PK/PD，從而便于進(jìn)行化合物的篩選和對后期藥物的發(fā)展進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估等工作。 3.【Roche經(jīng)驗(yàn)】：生理的吸收模型在藥物研發(fā)過程中的應(yīng)用 Applications of physiologically based absorption models in drug discovery and development. Parrott N, Lave T. (2008) Mol Pharm. 5(5):760-75. (IF: 4.57) 【摘要】本文綜述了應(yīng)用生理的吸收模型去指導(dǎo)新藥的研究和開發(fā)。從藥物發(fā)現(xiàn)階段先導(dǎo)化合物的優(yōu)篩到臨床前候選化合物的選擇，再外推到臨床2期藥物的研究以及處方的設(shè)計(jì)和開發(fā)，該模型都能一一起到指導(dǎo)和決策的作用，早期模型是通過整合了眾多的數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)化種屬之間的生理差異對臨床前不同種屬的體內(nèi)行為進(jìn)行預(yù)測的。通過對比模擬的和實(shí)測的血藥濃度，能夠幫助我們分析和發(fā)現(xiàn)更多藥物在體內(nèi)所潛在的機(jī)制現(xiàn)象。參數(shù)敏感性分析（PSA）可以進(jìn)一步探討關(guān)鍵性因素對化合物吸收的不確定性影響，指出哪些因素是化合物吸收的限速因素，有助于化合物的評估和后續(xù)的發(fā)展。對于人體PK的預(yù)測，生理模型的預(yù)測方法可以提供非�？煽康臏�(zhǔn)確性，基于臨床1期的數(shù)據(jù)進(jìn)一步優(yōu)化后的模型對于后期制劑的開發(fā)將有著更大的意義和作用。模擬結(jié)果的準(zhǔn)確性取決于體外方法所產(chǎn)生的體內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和豐富性，如溶解度，通透性等。此外在轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)的體內(nèi)過程的研究中，生理模型也將起到非常重要的作用。 4.【Pfizer應(yīng)用案例】：采用生理藥代動力學(xué)模型及經(jīng)典一房室模型預(yù)測口服cMet激酶抑制劑在人體的PK行為 Prediction of Oral Pharmacokinetics of cMet Kinase Inhibitors in Humans: Physiologically Based Pharmacokinetic Model Versus Traditional One-Compartment Model Yamazaki S, Skaptason J, Romero D, et al. (2011) Drug Metab Dispos. 39(3):383-93. (IF: 3.361) 【摘要】本研究的目的是為了評估生理藥代動力學(xué)模型(PBPK)對預(yù)測口服適量cMet激酶抑制劑血漿藥時(shí)曲線的準(zhǔn)確性；所采用的藥物為(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-乙烷-1H-吡唑-4-乙烷)-哌啶-2-氨(PF02341066) 和2-[4-(3-喹啉-6-亞甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]對二氮雜苯-5-乙烷)-吡唑-1-乙烷]-乙醇(PF04217903)。對比了PBPK模型以及基于異速放大的經(jīng)典一房室模型對PK預(yù)測的準(zhǔn)確性。蛋白結(jié)合在種屬間的差異具有一定的線性關(guān)系，采用這種相關(guān)性進(jìn)行異速放大來預(yù)測清除率是一種比較有代表性的方法，而且相比其它方法來預(yù)測人體PK，該方法將更加準(zhǔn)確。 與經(jīng)典一房室模型相比(預(yù)測誤差分別為1.8倍和1.9倍)，整體的PBPK模型對PF02341066(1.2倍誤差)和PF04217903(1.3倍誤差)的AUC預(yù)測更加準(zhǔn)確。更加重要的是，PBPK模型對PF02341066和PF04217903的血漿藥時(shí)曲線的預(yù)測也與實(shí)測曲線比較一致，可以觀察到實(shí)測曲線的多指數(shù)下降趨勢，進(jìn)而在半衰期(t1/2)的預(yù)測方面也就更加精確了：對PF02341066和PF04217903來說，實(shí)測值分別為10小時(shí)和12小時(shí)，預(yù)測值分別為6.6小時(shí)和6.3小時(shí)；而采用經(jīng)典一房室模型預(yù)測的t1/2分別為17小時(shí)和1.9小時(shí)。因此，相比經(jīng)典一房室模型來說，PBPK模型對PF02341066和PF04217903的PK預(yù)測來說是一個(gè)更加有用和可信的方法�？傊�(dāng)前這個(gè)研究通過實(shí)例展示了PBPK模型可以用于人體PK的預(yù)測。 |
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- 附件 2 : PracticalAnticipationofHumanEfficaciousDosesandPharmacokineticsUsingInVitroandPreclinicalInVivoData.pdf
- 附件 3 : PredictionofOralPharmacokineticsofcMetKinaseInhibitorsinHumansPBPKVsTraditionalOne-CompartmentModel.pdf
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