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專業(yè): 生物大分子結構與功能

[交流] MAPK信號通路的相關靶點和抑制劑介紹

一、關于MAPK
絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是一組能被不同的細胞外刺激，如細胞因子、神經(jīng)遞質、激素、細胞應激及細胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。由于MAPK是培養(yǎng)細胞在收到生長因子等絲裂原刺激時被激活而被鑒定的，因而得名。所有的真核細胞都能表達MAPK。MAPK通路的基本組成是一種從酵母到人類都保守的三級激酶模式，包括MAPK激酶激酶（MAP kinase kinase kinase，MKKK）、MAPK激酶（MAP kinase kinase，MKK）和MAPK，這三種激酶能依次激活，共同調(diào)節(jié)著細胞的生長、分化、對環(huán)境的應激適應、炎癥反應等多種重要的細胞生理/病理過程。

二、信號通路圖

三、 MAPK的通路模式與功能
很多刺激，如生長因子、細胞因子、射線、滲透壓以及體液流過細胞表面時產(chǎn)生的切應力等因素都可以激活MAPK信號轉導通路。
MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心，是接收膜受體轉換與傳遞的信號并將其帶入細胞核內(nèi)的一類重要分子，在許多細胞增殖相關信號通路中具有關鍵作用。在未受刺激的細胞內(nèi)，MAPK處于靜止狀態(tài)。細胞受到生長因子或其他因素刺激后，MAPK接收MKK和MKKK的活化信號而被激活，表現(xiàn)為逐級磷酸化。哺乳動物中，ERK廣泛存在于各種組織，參與細胞的增殖分化的調(diào)控。多種生長因子受體、營養(yǎng)相關因子受體等都需要ERK的活化來完成信號轉導過程。JNK家族是細胞對各種應激原誘導的信號轉導的關鍵分子，參與細胞對輻射、滲透壓、溫度變化等應激反應。p38介導炎癥、凋亡等，因而成為開發(fā)抗炎藥物的靶位。

四、相關靶點
MAPK與多個靶點有密切聯(lián)系，包括：
MEK、 Raf、p38 MAPK、 ERK、 JNK

五、MAPK抑制劑
Selumetinib (AZD6244)是一種有效，高選擇性的MEK1抑制劑，IC50為14 nM，也抑制ERK1/2磷酸化，IC50為10 nM，對p38α， MKK6， EGFR， ErbB2， ERK2， B-Raf等沒有抑制作用。Phase 3。
Vemurafenib (PLX4032, RG7204)是一種新型有效的B-RafV600E抑制劑，IC50為31 nM。
SB203580是一種p38 MAPK抑制劑，IC50為0.3-0.5 μM，與SAPK3(106T)和SAPK4(106T)相比選擇性低10倍，且抑制PKB磷酸化，IC50為3-5 μM。
SCH772984是一種新型特異性的ERK1/2抑制劑， IC50分別為4 nM和1 nM。
SP600125是一種廣譜JNK抑制劑，作用于JNK1， JNK2和JNK3時，IC50分別為40 nM， 40 nM和90 nM，比作用于MKK4選擇性高10倍，比作用于MKK3， MKK6， PKB，和PKCα選擇性高25倍，比作用于ERK2， p38， Chk1， EGFR等選擇性高100倍。

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