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專業(yè): 生物大分子結(jié)構(gòu)與功能

[交流] Btk抑制劑Ibrutinib的相關(guān)研究

一、Ibrutinib生理活性
產(chǎn)品描述： Ibrutinib (PCI-32765)是一種有效的，高選擇性的Btk抑制劑，IC50為0.5 nM，作用于Bmx， CSK， FGR， BRK及HCK，適度有效，對EGFR， Yes， ErbB2， JAK3等作用效果稍弱。
靶點： BTK BLK Bmx CSK FGR
IC50： 0.5 nM 0.5 nM 0.8 nM 2.3 nM 2.3 nM
體外研究： Ibrutinib有效可逆且選擇性抑制Btk酶活性。Ibrutinib作用于 BCR 通路激活的 DOHH2細胞系, 抑制Btk自磷酸化, Btk's 生理底物 PLCγ磷酸化, 和更遠一點的下游激酶ERK的磷酸化，IC50分別為11 nM, 29 nM 和 13 nM。 Ibrutinib作用于慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 細胞，誘導細胞毒性，這種作用存在劑量和時間依賴性。此外, Ibrutinib誘導 caspase依賴性細胞死亡通路激活，且在TLR信號后，抑制CLL細胞增殖能力。最新研究顯示Ibrutinib抑制 BCR激活的原代 B細胞增殖,IC50 為8 nM，且抑制原代單核細胞中TNFα, IL-1β 和 IL-6產(chǎn)量， IC50 分別為2.6 nM, 0.5 nM, 和 3.9 nM。
體內(nèi)研究： Ibrutinib 作用于膠原誘導的關(guān)節(jié)炎模型，通過抑制B細胞活性，顯著降低足腫脹和關(guān)節(jié)發(fā)炎等臨床關(guān)節(jié)炎癥狀。Ibrutinib 作用于 MRL-Fas(lpr) 狼瘡模型 ,降低腎疾病和自身抗體產(chǎn)量。 Ibrutinib 每天按25 mg/kg劑量作用于過繼轉(zhuǎn)移TCL1 的CLL小鼠模型, 產(chǎn)生短暫的早期淋巴細胞增多癥，且延遲CLL 疾病進展。

激酶實驗：激酶, 33P-ATP, Ibrutinib, 和底物 [0.2 mg/mL 聚(EY)(4:1)]溫育1小時后，使用33P 過濾結(jié)合實驗測量體外激酶IC50值。

二、信號通路圖

三、細胞試驗
細胞系：慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 細胞
濃度： 0.01 μM到100 μM
處理時間： 48小時
方法：進行MTT實驗測定細胞毒性。細胞(CLL B 細胞或健康志愿者T 細胞或 NK細胞) 和不同濃度 Ibrutinib溫育48小時。加入MTT試劑,實驗板再溫育20小時，然后使用溶于PBS的硫酸魚精蛋白沖洗。加入DMSO，通過分光光度法使用Labsystems 酶標儀，在540 nm處測定吸光值。使用膜聯(lián)蛋白/PI 流式細胞儀在不同時間點測量細胞活力。使用 Expo-ADC32 軟件包分析數(shù)據(jù)。結(jié)果表示為總陽性細胞與對照組之比的百分數(shù)。加入100μM Z-VAD檢測caspase依賴性凋亡。

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1樓 2014-09-15 15:20:53

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